吡唑并嘧啶类激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明专利技术还提供了包含所述化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物在治疗各种疾病、病况或障碍中的方法。本发明专利技术还提供了用于制备本发明专利技术化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡唑并嘧啶类激酶抑制剂对相关申请的交叉参考本申请要求享有2010年I月27日提交的序号为61/298，668的美国临时申请的权益，通过引用将该临时申请并入本文。
技术介绍
蛋白激酶构成一大家族在结构上相关的酶，它们负责控制细胞内的多种信号转导过程(参见Hardie, G和Hanks, S. The ProteinKinase Facts Book, I 和 II, Academic Press,San Diego, CA :1995)。一般而言，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷转移至参与信号传递途径的蛋白质受体来介导细胞内信号传递。这些磷酸化事件充当分子开关，其能够调控或调节靶蛋白的生物功能。这些磷酸化事件最终响应于多种细胞外刺激和其它刺激而被激发。这类刺激的实例包括环境和化学应激信号(例如休克、热休克、紫外辐射、细菌内毒素和H2o2)、细胞因子(例如白介素-I (IL-I)和肿瘤坏死因子a (TNF-α ))和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可以影响一种或多种细胞应答，其涉及细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、糖代谢、蛋白质合成控制、存活和细胞周期的调节。激酶可以根据它们磷酸化的底物分为若干家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。已经鉴别了一般对应于这些激酶家族中每一种的序列模体(例如参见 Hanks, S. K.，Hunter, T.，FASEB J. 1995，9，576-596 ；Knighton 等人，Science 1991，253,407-414 ；Hiles 等人，Cell 1992，70，419-429 ；Kunz 等人，Cell 1993，73，585-596 ；Garcia-Bustos 等人，EMBO J 1994，13，2352-2361 )。丝氨酸/苏氨酸激酶，蛋白激酶C- Θ (PKC- Θ )，是新的不依赖于钙的PKC子家族的成员，它选择地地表达于T细胞和骨骼肌中。几个系列的证据表明PKC- θ在T细胞活化中具有关键作用。在T细胞受抗原剌激时，PKC- θ，而不是其它PKC同种型，从细胞质快速易位至T细胞与抗原递呈细胞(APC)间的细胞接触位置，在此它与T细胞受体(TCR)定位于被称为中央超分子活化簇(cSMAC)的区域中(Monks等人，1997, Nature, 385:83-86 ；Monks等人，1998，Nature, 395:82-86)ο据报道，PKC- Θ选择性活化转录因子AP-I和NF- κ B并且整合TCR和⑶28共刺激信号，它导致IL-2启动子中的CD28应答元件(CD28RE)的活化(Baier-Bitterlich等人，1996，Mol. Cell. Biol.，16:1842-1850 ；Coudronniere 等人，2000，PNAS，97:3394-3399)。PKC- Θ在T细胞的CD3/CD28共刺激中的特殊作用突出显示在研究中，其中激酶死亡PKC- Θ突变体，或者反义PKC- Θ的表达剂量依赖性地抑制⑶3/⑶28共刺激的NF- κ B活化，但不抑制TNF- α -刺激的NF- κ B活化。用其它PKC同种型未发现这一现象(Lin等人，2000，Mol. Cell. Biol.，20:2933-2940)。据报道，PKC- Θ 向 SMAC 的募集受其 N-端调节域介导并且对T细胞活化来说是必需的，因为过度表达的PKC- θ催化片段不易位并且不能活化NF- K B,然而PKC- Θ催化域-Lck膜-结合域嵌合体能够重建信号传递(Bi等人，2001，Nat. Immunol. ,2:556-563)。PKC- Θ向SMAC的易位似乎是由基本上不依赖于PLC- Y /DAG的机制介导，它牵涉Vav 和 ΡΙ3-激酶(Villalba 等人，2002，JCB 157:253-263)，而 PKC-Θ 的活化需要几种信号传递组分的参与，所述信号传递组分包括Lck、ZAP-70、SLP-76、PLC- y ,Vav和PI3-激酶(Liu 等人，2000，JBC, 275:3606-3609 ；Herndon 等人，2001，J. Immunol.，166 :5654-5664 ；Dienz 等人，2002，J. Immunol.，169:365-372 ；Bauer 等人，2001 JBC. ,276:31627-31634)。这些在人类T细胞中的生物化学研究从对PKC- Θ敲除小鼠的研究中获得印证，其确认了该酶在T细胞机能中的关键作用。PKC- Θ -/-小鼠是健康的且能生育，具有正常发育的免疫系统，但在成熟T细胞活化方面显示出明显缺陷(Sun等人，200，Nature，404:402-407)。对TCR和TCR/CD28共刺激的增殖性反应受抑制(> 90% )，体内对抗原的反应也受抑制。与对人类T细胞的研究相一致，废除转录因子AP-I和NF-κ B的活化，引起IL-2产生和IL-2R上调的严重缺陷(Baier-Bitterlich 等人，1996,MBC, 16，1842 ；Lin 等人，2000，MCB，20，2933 ；Courdonniere，2000，97，3394)。近来，在PKC-θ -缺乏型小鼠中的研究显示了 PKC-Θ在自身免疫性疾病的小鼠模型的研发中的作用，所述自身免疫性疾病包括多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)和易激性肠病(IBD) (Salek-Ardakani等人，2006 ；Tan等人，2006 ；Healy等人，2006 ；Anderson等人，2006)。在这些模型中，PKC- Θ -缺乏型小鼠表现出疾病严重性的显著降低，这与自反应性T细胞的发育和效应子功能中的严重缺陷有关。·除了其在T细胞活化中的作用，据报道，PKC-Θ介导佛波醇酯触发的存活信号，该信号保护T细胞免于Fas引起和UV引起的细胞凋亡(Villalba等人，2001，J. Immunol. 166:5955-5963 ；Berttolotto 等人，2000，275:37246-37250)。这种促存活作用是有意义的，因为人类PKC- Θ基因定位于染色体10 (10pl5)，一个与引起T细胞白血病和淋巴瘤的突变有关的区域(Erdel等人，1995, Genomics 25:295-297 ;Verma等人，1987,J. Cancer Res. Clin. Oncol.，113:192-196)。在体内，PKC-Θ在对感染的免疫应答中的作用依赖于所遭受的病原体的类型。PKC- Θ缺乏型小鼠引发对多种病毒感染和原生动物寄生物大型利什曼原虫(Leishmaniamajor)的正常Thl和细胞毒性T细胞介导的反应，并且有效地清除这些感染(Marsland等人，2004 ;Berg_Brown 等人，2004 ;Marsland等人，2005 ;Giannoni 等人，2005)。然而，PKC-Θ缺乏型小鼠不能进行正常的针对寄生物巴西日圆线虫(Nippostrongylus brasiliensis)和某些过敏原的Th本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JM·吉米内斯，L·塞迪默，D·弗雷斯，G·布兰克雷，J·C·戴维斯，A·W·米勒，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：
国别省市：