式(I)化合物是中性白细胞弹性酶的抑制剂，其中A是C-R1或N；-X1-X2-是CR15=N-或-NR19-CO-；而R1-R6，R15，R15和R19如权利要求中所定义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及杂环化合物，其是具有人类中性白细胞弹性酶抑制性特性的嘧啶衍生物，及其在治疗中的用途。
技术介绍
人类中性白细胞弹性酶(HNE)是32kDa丝氨酸蛋白酶，其存在于中性白细胞的嗜苯胺蓝颗粒中。其在宽范围细胞外基质蛋白，包括纤维连接蛋白、层粘连蛋白、蛋白聚糖、类型III和类型IV胶原以及弹性蛋白的降解中发挥作用(Bieth, G. In Regulation of Matrixaccumulation, Mecham, R. P. (Eds), Academic Press, NY, USA 1986,217-306)。HNE 长期以来被认为在经由组织结构蛋白的降解来修复和处理受损组织的体内平衡中发挥重要作用。其也涉及通过细菌体的降解防御细菌入侵。除了其对基质组织的效果之外，HNE还牵涉于IL-8基因表达的上调以及诱导IL-8自肺上皮细胞释放。在烟草烟雾暴露诱导的慢性梗阻性肺病动物模型中，HNE的小分子抑制剂和蛋白质抑制剂均抑制炎性反应和气肿的发展(Wright, J. L. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 166, 954-960; Churg, A. et al. Am.J. Respir. Crit. Care Med. 2003，168，199-207)。从而，在特征为中性白细胞内流的慢性呼吸系统疾病中，HNE在基质破坏和放大炎性反应中均可挥发作用。确实，HNE据信在数种肺病，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)，囊性纤维化(CF)，急性呼吸窘迫综合症(ARDS)，肺气肿，肺炎和肺纤维化中发挥作用。其是也牵涉于牵涉组织重塑的数种心血管疾病中，例如心力衰竭和急性心肌梗死后缺血性组织伤害的产生。COPD是涵盖三种不同病理学病症的伞式术语(umbrella term),其全都导致对气流的限制慢性支气管炎，气肿和小气道疾病。一般地，三种全都不同程度地存在于患COPD的患者中，并且三种全都可以归因于中性白细胞介导的炎症，其得到COPD患者的支气管肺泡渗漏(BAL)流体中观察到的增加的中性白细胞数量的支持(Thompson, A.B. ; Daughton, D. ; et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1989, 140, 1527-1537)。COPD 中的主要病原决定因素长期以来被认为是蛋白酶-抗蛋白酶平衡(也称为’弹性酶抗弹性酶假设’)，其中HNE和内源抗蛋白酶比如α I-抗胰蛋白酶(α l-ΑΤ)、分泌性白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)和前elafin的不平衡导致CCffD的各种炎性病症。患蛋白酶抑制剂α I-抗胰蛋白酶的遗传缺失的个体发展出严重性随时间增加的气肿(Laurrel 1，C. B. ;Erikkson, S Scand. J. Clin.Invest. 196315，132-140)。因此，过量的HNE是破坏性的，其导致肺形态分解、损失弹性和肺中导气管中肺泡附着点的破坏(气肿)，并且同时增加微脉管渗透性和粘液高分泌(慢性支气管炎)。专利技术简述本专利技术提供新化合物，其是HNE的抑制剂，并且用于治疗其中HNE活性发挥作用的疾病或病症。专利技术详述在一种实施方式中，本专利技术提供式(I)化合物权利要求1.式⑴化合物2.权利要求I要求保护的化合物，其中R2是氢或2-甲磺酰基。3.前述权利要求中任一项要求保护的化合物，其中R5氢而R3是3-三氟甲基、3-氯或3-溴。4.前述权利要求中任一项要求保护的化合物，其中R11，R13和R14具有式-。-t-q-Z，其中-,-选自结构(IV)和(V)，其中V1和V2各自独立地是O、1、2、3或4，而X是具有3-9环成员的二价单环或双环碳环或杂环残基，并且Z选自结构(VI)-(XVI)，其中RA，RB，Re，和Rd如权利要求I所定义，而V1，V2，和V3各自独立地是O、1、2、3或45.前述权利要求任ー项中要求保护的化合物，其中-X1-X2-是-NR19-CO-而R19是甲基。6.前述权利要求中任ー项要求保护的化合物，其是药学上可接受的盐形式。7.权利要求I要求保护的化合物，其是本文实施例中任ー项的主题。8.药物组合物，包含前述权利要求任ー项要求保护的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。9.权利要求8要求保护的药物组合物，其经调整用于ロ服给药或通过肺途径给药。10.权利要求I至7中任ー项要求保护的化合物，用于治疗其中牵涉HNE的疾病或病症，或者用于制备治疗其中牵涉HNE的疾病或病症的药物。11.治疗其中牵涉HNE的疾病或病症的方法，包括向罹患所述疾病的受试者给药有效量的权利要求I至7中任ー项要求保护的化合物。12.根据权利要求10的化合物的用途，或根据权利要求11的治疗方法，其中所述疾病或病症是慢性阻塞性肺疾病(COPD)，慢性支气管炎，肺纤维化，肺炎，急性呼吸窘迫综合症(ARDS)，肺气肿，吸烟-诱导的气肿或囊性纤维化。13.根据权利要求10的用途或根据权利要求11的治疗方法，其中所述疾病或病症是哮喘，鼻炎，牛皮癣，特应性皮炎，非特应性皮炎，克罗恩病，溃疡性结肠炎，或肠易激疾病。全文摘要式(I)化合物是中性白细胞弹性酶的抑制剂，其中A是C-R1或N；-X1-X2-是CR15=N-或-NR19-CO-；而R1-R6，R15，R15和R19如权利要求中所定义。文档编号A61P1/00GK102858774SQ201180011540 公开日2013年1月2日 申请日期2011年3月10日 优先权日2010年3月12日专利技术者C·爱德华德斯, J·库拉古斯基, H·芬驰 申请人:奇斯药制品公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·爱德华德斯，J·库拉古斯基，H·芬驰，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
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