作为Janus激酶抑制剂的环丁烷和甲基环丁烷衍生物制造技术

本发明专利技术涉及环丁烷和甲基环丁烷衍生物，以及其盐类、组合物和使用方法，其为可用于治疗JAK相关疾病的Janus激酶(JAK)抑制剂，所述JAK相关疾病包括，例如，炎性和自身免疫性失调，以及癌症和骨髓增生性失调。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及环丁烷和甲基环丁烷衍生物，以及它们的盐类、组合物和使用方法。这些化合物是可用于JAK相关疾病治疗的Janus激酶(JAK)抑制剂，所述疾病包括，例如炎性和自身免疫失调，以及癌症和骨髓增生性失调。
技术介绍
蛋白激酶(PK)是调控多种重要生物过程的ー组酶，所述生物过程尤其包括细胞生长、存活和分化、器官形成和形态发生、新血管形成、组织修复和再生。蛋白激酶通过催化蛋白质(或底物)的磷酸化而执行其生理功能，并且由此在多种生物环境下调控所述底物的细胞活性。除在正常组织/器官中的功能外，许多蛋白激酶还在包括癌症在内的许多人类疾病中发挥更特定的作用。蛋白激酶的一个亚类(亦称为致癌蛋白激酶)在失调时可导致肿瘤形成和生长，并且进ー步參与肿瘤維持和发展。迄今为止，致癌蛋白激酶是癌症干预和药物开发的蛋白质靶的最大的和最引人注目的组之一。所述Janus激酶(JAK)家族在对參与免疫应答的细胞的増殖和功能的细胞因子依赖性调控中发挥作用。目前有四种已知的哺乳动物JAK家族成员JAK1 (亦称为Janus激酶-I)、JAK2 (亦称为Janus激酶-2)、JAK3 (亦称为白细胞Janus激酶；JAKL ；L-JAK和Janus激酶-3)和TYK2(亦称为蛋白酪氨酸激酶2)。所述JAK蛋白的大小介于120与HOkDat间并且包含7个保守的JAK同源(JH)结构域；其中的一个是功能性的催化激酶结构域并且另ー个是伪激酶(pseudokinase)结构域，其发挥调控功能和/或作为STAT的停泊位点发挥作用。在所述JAK激酶的水平上阻断信号转导有望开发对炎性疾病、自身免疫疾病、骨髓增生性疾病和人类癌症的治疗，以上仅举数例。所述JAK激酶的抑制还被预期在罹患皮肤免疫失调(诸如银屑病和皮肤敏化)的患者中具有治疗益处。因此，为治疗癌症和其它疾病而开发新型和更为有效的药物持续地需要抑制诸如Janus激酶这样的激酶的新型或改良药剂。本文所述的化合物、盐类和组合物面向这些需求和其它目的。
技术实现思路
本专利技术提供了化合物，其为3-环丁基-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]丙腈或其药学上可接受的盐类。在一些实施方案中，前述化合物是R或S对映异构体。本专利技术进一歩提供了化合物，其为3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基)-3-(3-甲基环丁基)丙腈或其药学上可接受的盐类。本专利技术进一歩包括前述化合物的各种立体异构体，包括R和S对映异构体以及顺式和反式几何异构体。本专利技术进一歩提供了本文所述的任意环丁基或甲基环丁基化合物的磷酸盐。本专利技术进一歩提供了组合物，其包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及至少ー种药学上可接受的载体。本专利技术进一歩提供了在患者中治疗JAK相关疾病或失调的方法，所述方法包含对所述患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术进一歩提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐类以用于治疗。本专利技术进一歩提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐类用于药物制备的用途，所述药物用于治疗。本文进ー步还提供了在患者中治疗自身免疫疾病的方法,所述方法包括对所述患者施用治疗有效量的本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述自身免疫疾病是皮肤失调、多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、幼年型关节炎、I型糖尿病、狼疮、炎性肠病、克罗恩病(Crohn’ s disease)、重症肌无力、免疫球蛋白肾病、心肌炎或自身免疫甲状腺失调。在另ー个实施方案中，所述自身免疫疾病是类风湿性关节炎。在又一个实施方案中，所述自身免疫疾病是皮肤失调，诸如特应性皮炎、银屑病、皮肤敏化、皮肤刺激、皮疹、接触性皮炎或变应性接触性敏化。在另一方面，本文提供了在患者中治疗癌症的方法，所述方法包括对所述患者施用治疗有效量的本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述癌症是实体瘤。在另一个实施方案中，所述癌症是前列腺癌、肾癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、甲状腺癌、卡波济氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、卡斯特莱曼病(Castleman’s disease)或胰腺癌。在又另ー个实施方案中，所述癌症是淋巴瘤、白血病或多发性骨髄瘤。在又另一方面，本文提供了在患者中治疗骨髓增生性失调的方法，所述方法包括对所述患者施用治疗有效量的本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述骨髓增生性失调(MPD)是真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化(PMF)、伴骨髄化生的骨髓纤维化(MMM)、慢性髓性白血病(CML)、慢性骨髄单核细胞性白血病(CMML)、嗜酸细胞增多综合征(HES)、原发性骨髓纤维化症(MF)、系统性肥大细胞病(SMCD)或后真性红细胞增多/原发性血小板增多骨髓纤维化(Post-PV/ETMF)。在另一方面，本文提供了在患者中治疗炎性疾病的方法，所述方法包括对所述患者施用治疗有效量的本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐。在又另一方面，本文提供了在患者中治疗器官移植排异的方法，所述方法包括对所述患者施用治疗有效量的本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐。在又另一方面，本文提供了在患者中治疗干眼的方法，所述方法包括对所述患者施用治疗有效量的本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐。专利技术详述本专利技术特别提供了 JAK抑制化合物3-环丁基-3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]丙腈(结构式I)及其药学上可接受的盐类。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.02.18 US 61/305,6301.ー种化合物，其为3-环丁基-3- [4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]丙腈或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求I所述的化合物，其为(R)-3-环丁基-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]丙腈或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求I所述的化合物，其为(S)-3-环丁基-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]丙腈或其药学上可接受的盐。4.ー种化合物，其为3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_1Η_吡唑-I-基)-3-(3-甲基环丁基)丙腈或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求4所述的化合物，其为3-(4-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基)-3-(反式-3-甲基环丁基)丙腈或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求5所述的化合物，其为(3R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基)-3-(反式-3-甲基环丁基)丙腈或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求5所述的化合物，其为(3S)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基)-3-(反式-3-甲基环丁基)丙腈或其药学上可接受的盐。8.根据权利要求4所述的化合物，其为3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基)-3-(顺式-3-甲基环丁基)丙腈或其药学上可接受的盐。9.根据权利要求8所述的化合物，其为(3R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基)-3-(顺式-3-甲基环丁基)丙腈或其药学上可接受的盐。10.根据权利要求8所述的化合物，其为(3S)-3- (4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基)-3-(顺式-3-甲基环丁基)丙腈或其药学上可接受的盐。11.根据权利要求ι- ο中任一项所述的化合物的磷酸盐。12.—种组合物，其包含根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及至少ー种药学上可接受的载体。13.一种治疗患...

【专利技术属性】
技术研发人员：YL·李，J·D·罗杰斯，
申请(专利权)人：因西特公司，
类型：
国别省市：