用于治疗呼吸道合胞病毒感染的化合物制造技术

本发明专利技术涉及可用于治疗病毒感染(特别是呼吸道合胞病毒(RSV)感染)的式(I)化合物、其盐、异构体或前药。本发明专利技术还涉及所述化合物的制备方法和在其制备中使用的中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用于治疗病毒感染(特别是呼吸道合胞病毒(respiratorysyncytial viral, RSV)感染)的化合物。本专利技术还涉及制备所述化合物的方法以及在其制备中使用的中间体。
技术介绍
RSV是成人、青少年和婴幼儿中急性上呼吸道和下呼吸道感染的主要原因。血清学证据表明，在西方世界所有儿童中约95%在2岁前感染过RSV，而在其成年前100%感染过RSV(參见Black，C. P. ,2003, Resp. Care48 :209-31的关于RSV的生物学特征和管理的综述)。在大多数情况下，RSV感染仅引起轻微的上呼吸道疾病，症状类似于普通感冒。然而，该病毒的严重感染可引起细支气管炎或肺炎，其可导致住院治疗或死亡。在一年中，在美国约91，000名婴幼儿因RSV感染而住院。早产或具有先天性肺部疾病的婴幼儿处于严重感染和并发症的闻风险中。40-50%的儿科细支气管炎住院治疗和25%的儿科肺炎住院治疗是由这些感染引起的。因为对RSV感染的免疫应答不是保护性的，所以RSV感染在整个成年阶段复发。在成人和年龄较大的儿童中，RSV感染与上呼吸道感染、气管支气管炎和中耳炎有夫。然而，在收治的年龄较大人群中RSV可更加严重，表现为严重的肺炎，死亡率分别高达20和78%。之前有心脏病或肺病病史的成人处于RSV感染高风险中。RSV是单股负链病毒目(Mononegalirales)的成员，包括副粘病毒科(Paramyxoviridae)、弹状病韋科(Rhabdoviridae)和丝状病韋科(Filoviridae)中的非分节段负链RNA病毒。人的RSV(通常也称为RSV或HRSV)是副粘病毒科中肺病毒亚科(Pneumovirinae)肺病毒属(Pneumovirus)的成员。根据结构蛋白中的遗传和抗原变异，RSV分为A和B两个亚类(Mufson, M.等，J. Gen. Virol. 66 :2111-2124)。肺病毒属的其它成员包括诸如牛RSV(BRSV)、绵羊RSV(ORSV)和小鼠肺炎病毒(PVM)等的病毒。除上述基因组特征之外，科特征还包括脂质包膜，它包含一种或更多种认为与宿主细胞附着和进入有关的糖蛋白。进入这一过程被认为是需要病毒包膜与宿主细胞膜融合的过程。在某些情况下，被感染细胞与(例如)其邻近细胞的融合还可导致形成融合的多核细胞(称为合胞体)。所述融合过程被认为是糖蛋白介导的，并且是其它分类群中多种包膜病毒共有的特征。对于所有属的副粘病毒科病毒而言，特征性表达介导膜融合的融合糖蛋白(F)。虽然还没有获得批准的RSV疫苗，但在预防高风险婴幼儿发生RSV导致的严重下呼吸道疾病以及減少LRI的领域中已经取得了ー些成功。特别地，已批准了两种基于免疫球蛋白的治疗剂以保护高风险婴幼儿免于罹患严重的LRI =RSV-IGIV(静脉内RSV-免疫球蛋自，也称为 Respi Gam )和帕丽珠单抗(SYNAGIS**) · RSV-IGIV (Respi Gam,Massachusetts Public Health Biological Laboratories 和 MedImmune Inc,Gaithersburg, MD)在1996年I月由食品药品管理局批准用于预防患慢性肺病(chroniclung disease, CLD)或具有早产史(妊娠彡35周)的不到24个月的婴幼儿和儿童发生严重的RSV下呼吸道疾病。1998年6月，食品药品管理局批准帕丽珠单抗(Medlmmune，Gaithersburg, MD)，按月肌内注射施用，用于预防具有早产史(妊娠彡35周)或CLD的婴幼儿和儿童发生RSV导致的严重呼吸疾病。目前唯--种批准用于治疗严重RSV的药物是抗病毒药物病毒唑(也称为利巴韦林)，其目前批准用于治疗RSV肺炎和细支气管炎(Hall等，1983，N. Engl. J. Med.，308 1443 ；Hall等，1985，JAMA, 254 :3047。该药物是具有病毒抑制作用的广谱抗病毒药物，通过抑制RSV复制起作用。遗憾的是，该药物具有毒性，从而使该药物的施用局限于医院环境(Black, C. P.，2003，Resp. Care 48(3) :209-31)。为了使发生某些副作用的可能性降至最小，该药物的施用需要遵循严格的程序，这使得其施用更加复杂。该药物具有许多副作用，包括呼吸功能突然衰退(支气管痉挛)。病毒唑的效カ仍存在争议。因此，仍需要可用于治疗RSV感染的新化合物。专利技术简述在第一个方面者，提供了式(I)化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.02.08 AU 2010900494;2010.10.08 US 61/391,4911.式⑴的化合物2.根据权利要求I的化合物，其中m和η之和等于2或3。3.根据权利要求I或权利要求2的化合物，其中P为2或3。4.根据权利要求I至3中任一项的化合物，其为式(Ia)的化合物5.根据权利要求I至3中任一项的化合物，其为式(Ib)的化合物6.根据权利要求I至5中任一项的化合物，其中Y在(Y)jP(Y)m中每次出现时为CH2或CH。7.根据权利要求I至5中任一项的化合物，其中Y在(Y)n或(Y)m出现一次为N或NH。8.根据权利要求I至5中任一项的化合物，其中Y在(￥) 或(Y)m出现两次为N或NH。9.根据权利要求I至8中任一项的化合物，其中X为CH或CH2。10.根据权利要求I至8中任一项的化合物，其中X为N或NH。11.根据权利要求I至8中任一项的化合物，其中X为C= O。12.根据权利要求4的式(Ia)化合物，其为选自式(Ia-iii)、(Ia-v)和(Ia_vii)的化合物13.根据权利要求I至12中任一项的化合物，其中Y1作为一个任选的取代基存在。14.根据权利要求I至12中任一项的化合物，其中Y1不存在。15.根据权利要求I至14中任一项的化合物，其中R2为C(= 0)R8。16.根据权利要求I的式(I)化合物,其选自 IOa-[4-(二氟甲氧基)苯基]-l-[(3-甲基-1,2- 唑-4-基)羰基]-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2_d]吡嗪_5_酮(I)；10a-(4-氟苯基)-1-[(3_ 甲基-1，2-P恶唑-4-基)羰基]-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2-d]吡嗪_5_酮⑵； 10a-(4-氯苯基)-1-[(5_ 甲基-1，3- 恶唑-4-基)羰基]-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2-d]吡嗪_5_酮(3); 10a-(4-氯苯基)-1-[(3_ 甲基-1，2- 恶唑-4-基)羰基]-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2-d]吡嗪_5_酮(4); 10a-(3-氟苯基)-1-[(3_ 甲基-1,2-* 唑-4-基)羰基]-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2-d]吡嗪_5_酮(5)； IOa-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-I，2- 恶唑-4-基)羰基]-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2-d]吡嗪_5_酮(6)； IOa-(4-氟苯基)-1-(I，3- 恶唑-4-基羰基)_2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[I,2-a]吡咯并[l，2-d]吡嗪-5-酮(7)； IOa-(4-甲氧基苯基)-1-(1, 3-場唑-4-基羰基)-2,3,10, IOa-四氢-1H, 5H-咪唑并[I, 2-a]吡咯并[l，2-d]吡嗪-5-酮⑶； I-[(3-甲基-I，2-—I唑-4-基)羰基]-IOa-(4-甲基苯基)-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2-d]吡嗪_5_酮(9)； N, N-二乙基-4-{l-[(3-甲基-I, 2-Vf 唑-4-基)羰基]_5_ 氧代-2，3-二氢-1H，5H-咪唑并[I, 2-a]吡咯并[1,2-d]吡嗪-IOa(IOH)-基}苯磺酰胺(10)； 10a-(4-氯苯基)-1-[(3_ 甲基-I，2-喷唑 _4_ 基)羰基]_2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-二咪唑并[l，2-a :1’，2’ -d]吡嗪 _5_ 酮(11)； IOa-(4-氯苯基)-6-甲基-l-[(3-甲基-1，2- 聽唑-4-基)羰基]-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-二咪唑并[l，2-a :1’，5’ -d]吡嗪 _5_ 酮(12)； 10a-(4-氯苯基)-1-[(3_ 甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-二咪唑并[l，2-a :1’，5’ -d]吡嗪 _5_ 酮(13)； 10a-(3-氟-4-甲基苯基)-1-[(5_甲基-1，2-自恶唑-4-基)羰基]-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2_d]吡嗪_5_酮(14)； IOa-(4-氯苯基)-I-(呋喃-3-基羰基)-2,3,10, IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[I, 2-a]吡咯并[l，2-d]吡嗪-5-酮(15)； IOa-(4-氯苯基)-1-(I，2- P恶唑-3-基羰基)_2，3,10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[1，.2-a]吡咯并[l，2-d]吡嗪-5-酮(16)； IOa-(4-氯苯基)-1-{[I-甲基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-基]羰基}_2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[I, 2-a]吡咯并[1,2-d]吡嗪_5_酮(17)； IOa-(4-氯苯基)-1-(环丙基羰基)-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[I, 2-a]吡咯并[l，2-d]吡嗪-5-酮(18)； IOa-环己基-I-[(3-甲基-l，2- f 唑-4-基)羰基]-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H_ 咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2-d]吡嗪-5-酮(19)； IOa-乙基-l-[(3-甲基-1，2-P恶唑-4-基)羰基]-2，3，10，IOa-四氢 _1Η，5Η_ 咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2-d]吡嗪-5-酮(20)； IOa-叔丁基-I-[(3-甲基-I，2-喝.唑 _4_ 基)羰基]-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H_ 咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2-d]吡嗪-5-酮(21)； 8-氯-10a-(4-氯苯基)-1-[(3_ 甲基-1，2- 恶唑-4-基)羰基]-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2_d]吡嗪_5_酮(22)； 8-氯-IOa- (4-甲氧基苯基)-1-[ (3-甲基-1，2- 恶唑-4-基)羰基]_2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2_d]吡嗪-5-酮(23)； 7-乙酰基-IOa- (4-氯苯基)-1-[ (5-甲基-1，2-恶唑-4-基)羰基]_2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2_d]吡嗪-5-酮(24)； IOa- (4-氯苯基)-1-[ (3-甲基-1，2- *恶唑-4-基)羰基]-8-(吗啉-4-基甲基)-2，.3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[I, 2-a]吡咯并[1,2-d]吡嗪 _5_ 酮(25)； IOa- (4-氯苯基)-I-[ (3-甲基-I，2- *恶唑-4-基)羰基]~1~ (吗啉-4-基甲基)-2，.3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[I, 2-a]吡咯并[1,2-d]吡嗪 _5_ 酮(26)； 10&-(4-氯苯基)-7-[(二甲基氨基)甲基]-l-[(3-甲基-1，2-喷唑-4-基)羰基]_2，.3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[I, 2-a]吡咯并[1,2-d]吡嗪 _5_ 酮(27)； IOa-(4-氯苯基)-8-(羟基甲基)-1-[(3_甲基_1，2_喝唑~4~基)羰基]_2，3，10,IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[I, 2-a]吡咯并[1,2-d]批嗪_5_酮(28)； IOa-(4-氯苯基)-7-(羟基甲基)-1-[(3_甲基_1，2_嗔唑-4-基)羰基]_2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[I, 2-a]吡咯并[1,2-d]批嗪_5_酮(29)； IOa- (4-氯苯基)-1-[ (3-甲基-1，2- f恶唑-4-基)羰基]-7-(吡啶-3-基)-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[I, 2-a]吡咯并[1,2-d]批嗪_5_酮(30)； IOa-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1’2-寶恶唑-4-基)羰基]-7_(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[I, 2-a]吡咯并[1,2-d]吡嗪 _5_ 酮(31)；IOa- (4-氯苯基)- I-[ (5-甲基-1，2-喝.唑-4-基)羰基]-8-(吡啶-4-基)-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[I, 2-a]吡咯并[1,2-d]批嗪_5_酮(32)； IOa- (4-氯苯基)-1-[ (3-甲基-1，2- ^恶唑-4-基)羰基]-8-(吡啶-3-基)-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[I, 2-a]吡咯并[1,2-d]批嗪_5_酮(33)； IOa-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-I，2- *恶唑-4-基)羰基]-8-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[I, 2-a]吡咯并[1,2-d]吡嗪 _5_ 酮(34)；I-[(3-甲基-I，2-P恶唑-4-基)羰基]-IOa-苯基-2，3，10，IOa-四氢 _1Η，5Η_ 咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2-d]吡嗪-5-酮(35)； .1-[(3-甲基-1，2-喝唑-4-基)羰基]-10a-[4-(吡咯烷-I-基)苯基]-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[I, 2-a]吡咯并[1,2-d]吡嗪_5_酮(36)； .4-{I-[(3-甲基-1,2-* 唑-4-基)羰基]-5-氧代-2，3-二氢-1!1，5!1-咪唑并[1，.2-a]吡咯并[1,2-d]吡嗪-IOa(IOH)-基}苄腈(37)； IOa- (4-氯苯基)-N，N-二甲基-I-[ (3-甲基-I，2- φ坐~4~基)羰基]-5-氧代-2， .3，10，10a-四氢-1Η，5Η-咪唑并[I, 2-a]吡咯并[1,2-d]批嗪_7_甲酰胺(38)； IIa-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-I，2-*恶唑-4-基)羰基]-2，3，11，Ila-四氢-IH-咪唑并[l，2-a]吡啶并[l，2-d]吡嗪-5，9-二酮(39)； IIa-(4-氯苯基)-1-[(5-甲基-I，2-*恶唑-4-基)羰基]-2，3，11，Ila-四氢-IH-咪唑并[l，2-a]吡啶并[l，2-d]吡嗪-5，9-二酮(40)； IOa-(4-氯苯基)-7-甲基-5-氧代-N-(2-苯基乙基)-2,3,10, IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[l，2-a]吡唑并[l，5-d]吡嗪-I-甲酰胺(41)； IOa-(4-氯苯基)-1-[(4-氟苯基)羰基]-7-甲基-2，3，10，IOa-四氢_1Η，5Η_咪唑并[I, 2-a]吡唑并[l，5-d]吡嗪-5-酮(42)； IOa- (4-氯苯基)-I-(呋喃-3-基羰基)-7-甲基-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[I, 2-a]吡唑并[l，5-d]吡嗪-5-酮(43)； IOa-(4-氯苯基)-7-甲基-I-(吡啶-3-基羰基)-2,3,10, IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[I, 2-a]吡唑并[l，5-d]吡嗪-5-酮(44)； IOa-(4-氣苯基)_1_[ (6-氣卩比卩定-3-基)擬基]~7~甲基-2, 3,10, IOa-四氧-1H,.5H-咪唑并[l，2-a]吡唑并[l，5-d]吡嗪_5_酮(45)； N-苄基-IOa-(4-氯苯基)-7-甲基-5-氧代-2，3，10，IOa-四氢_1Η，5Η_咪唑并[I,.2-a]吡唑并[l，5-d]吡嗪-I-甲酰胺(46)； IOa-(4-氯苯基)-7-甲基-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[I, 2-a]吡唑并[l，5_d]吡嗪-5-酮(47)； IOa-(4-氯苯基)-5-氧代-N-(2-苯基乙基)-2,3,10, IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[I,.2-a]吡咯并[l，2-d]吡嗪-I-甲酰胺(48)； IOa- (4-氯苯基)-I- {[3-(三氟甲基)-I，2-喉唑-4-基]羰基} -2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2_d]吡嗪_5_酮(49)； I-[ (3-甲基-I，2- φ坐-4-基)羰基]-IOa-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，10，IOa-四 氢-1H，5H-咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2_d]吡嗪_5_酮(50)； IOa-(4-甲氧基苯基)-1-(1,2- P恶唑-4-基羰基)-2,3,10, IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[I, 2-a]吡咯并[l，2-d]吡嗪-5-酮(51)； IOa- (4-甲氧基苯基)-I- {[3-(三氟甲基)-I，2- P恶唑-4-基]羰基} _2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2_d]吡嗪_5_酮(52)； 1-[ (3, 5-二甲基-I, 2-喝唑-4-基)羰基]-IOa-(4-甲氧基苯基)-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2_d]吡嗪_5_酮(53)；. 1-(呋喃-3-基羰基)-IOa-(4-甲氧基苯基)-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H_咪唑并[I,.2-a]吡咯并[l，2-d]吡嗪-5-酮(54)； IOa- (4-甲氧基苯基)-I-[ (4-甲基-I，3-喝挫-5-基)羰基]_2，3，10，IOa-四氢-1H，.5H-咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2-d]吡嗪_5_酮(55)； IOa-(4-甲氧基苯基)-1-[(4_ 甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)羰基]-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2_d]吡嗪-5-酮(56)； IOa-(2，3-二氢-I-苯并呋喃-5-基)-1-[(3-甲基-I，2- +恶唑-4-基)羰基]_2，3，.10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[I, 2-a]吡咯并[1,2-d]批嗪 _5_ 酮(57)； IOa-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-[(3-甲基-I, 2-P恶唑-4-基)羰基]-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2_d]吡嗪-5-酮(58)； .1-[(5_环丙基-1，3-喝—唑-4-基)羰基]-10a-(4-甲氧基苯基)-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2_d]吡嗪_5_酮(59)； IOa-(4-甲氧基苯基)-1-[(1-甲基-IH-吡咯-2-基)羰基]-2，3，10，IOa-四氢-1H，.5H-咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2-d]吡嗪-5-酮(60)； IOa-(4-甲氧基苯基)-1-[(1-甲基-IH-吡唑_5_基)羰基]-2，3，10，IOa-四氢-1H，.5H-咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2-d]吡嗪-5-酮(61)； . 4-{I-[(3-甲基-1,2-* 唑-4-基)羰基]-5-氧代-2，3-二氢-1!1，5!1-咪唑并[1，.2-a]吡咯并[l，2-d]吡嗪-IOa(IOH)-基}苄基3-甲基_1，2-*1+'恶唑-4-羧酸酯(62)；IOa- (4-氯苯基)-1-[ (3-甲基-1，2-喝唑 ~4~ 基)羰基]~7~ (吡啶-2-基)-2，3，10， IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[l，2_a]吡唑并[l，5_d]吡嗪-5-酮(63)； IOa-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-_恶唑-4-基)羰基]-7-苯基-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[l，2-a]吡唑并[l，5_d]吡嗪_5_酮(64)； .7-氟-IOa- (4-甲氧基苯基)-1-[ (3-甲基-1,2-_恶挫~4~基)羰基]_2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2_d]吡嗪-5-酮(65)； .7-氟-IOa- (4-甲氧基苯基)-I- {[3-(三氟甲基)-I，2-恶唑-4-基]羰基} _2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[l，2_a]吡咯并[l，2_d]吡嗪_5_酮(66)； . 1-[(3-乙基-1，2-唑-4-基)羰基]-10a-(4-甲氧基苯基)-2，3，10，IOa-四氢-1H，.5H-咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2-d]吡嗪_5_酮(67)； IOa-(4-甲氧基苯基丙烷-2-基)-1，2_喝.唑_4_基]羰基}_2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[l，2_a]吡咯并[l，2_d]吡嗪_5_酮(68)； IOa-(4-羟基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-* 唑-4-基)羰基]-2，3，10，IOa-四氢-1H，.5H-咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2-d]吡嗪_5_酮(69)； IOa- (4-氯苯基)-7-(呋喃-2-基)-I-[ (3-甲基-I，2 喝挫 ~4~ 基)羰基]_2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[I, 2-a]吡唑并[l，5_d]吡嗪_5_酮(70)； IOa-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-2-基羰基)-2,3,10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[I,.2-a]吡咯并[l，2-d]吡嗪-5-酮(71)； .10a-(4-氯苯基)-1-[(3_ 甲基-1，2-P恶唑-4-基)羰基]-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[l，2-a]吡唑并[l，5-d]吡嗪_5_酮(72)； I-[(3-甲基-I，2- 恶唑-4-基)羰基]-IOa-(噻吩-3-基)-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2-d]吡嗪_5_酮(73)； I-[(3-甲基-I，2-·<*恶唑-4-基)羰基]-IOa-(噻吩-2-基)-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2-d]吡嗪_5_酮(74)； IOa- (4-甲氧基苯基)-I- [ (3-甲基-I，2-φ坐-4-基)羰基]-7- (1Η-四唑-5-基)-2，3，10，10a-四氢-1Η，5Η-咪唑并[I, 2-a]吡咯并[1,2-d]吡嗪 _5_ 酮(75)； IOa-[4-(甲氧基甲基)苯基]-l-[(3-甲基-l，2- g唑-4-基)羰基]-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2_d]吡嗪_5_酮(76)； I-[(3-甲基-I，2-喝唑-4-基)羰基]-IOa-(6-甲基吡啶-3-基)-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2_d]吡嗪_5_酮(77)； I-[(3-甲基-I，2-t恶唑-4-基)羰基]-IOa-(I-氧化吡啶-3-基)-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2_d]吡嗪_5_酮(78)； IOa-[4-(羟基甲基)苯基]-1-[(3_甲基-I，2-P恶唑-4-基)羰基]_2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2_d]吡嗪-5-酮(79)； 8-氯-IOa-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1，2-鳴唑-4-基)羰基]-2，3，10，IOa-四氢-1H，5H-咪唑并[l，2-a]吡咯并[l，2_d]吡嗪_5_酮(80)； 8-氯-l-[(3-甲基-I，2-I 恶唑-4-基)羰基]-IOa-(四氢-2H-吡喃-4-基)_2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[I, 2-a]吡咯并[1,2-d]吡嗪 _5_ 酮(81)； IOa-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-I，2-#恶唑-4-基)羰基]-7-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[I, 2-a]吡咯并[1,2-d]吡嗪 _5_ 酮(82)；IOa-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-I，2-喷唑-4-基)羰基]_7_ (批啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[I, 2-a]吡咯并[1,2-d]吡嗪 _5_ 酮(83)； IOa-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-I，2-喷唑-4-基)羰基]_7_ (卩比啶-4-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[I, 2-a]吡咯并[1,2-d]吡嗪 _5_ 酮(84)； 7-溴-10a-(4-氟苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[I, 2-a]吡咯并[1,2-d]吡嗪-5-酮(85)； 7-溴-IOa-(4-甲基苯基)-2，3，1...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰弗里·彼得·米切尔，盖里·皮特，阿利斯泰尔·乔治·德拉芬，佩内洛普·安妮·梅斯，劳拉·安德罗，凯利·安德森，
申请(专利权)人：生物科学管理有限责任公司，
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