制备用于预防和治疗RSV的化合物的方法技术

本发明专利技术涉及制备式(I)化合物及其可药用酸加成盐的新方法，所述化合物可用于预防和治疗哺乳动物或人中的呼吸道合胞病毒(RSV)感染。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及制备式(I)化合物及其可药用加成盐的方法：所述化合物可用于预防和治疗哺乳动物或人中的呼吸道合胞病毒(RSV)感染。本专利技术的另一方面涉及制备式(V)化合物的新方法：其中R是C1-6烷基、C1-6烷氧基苯基-CxH2x-或苯基-CxH2x-。式(V)化合物是合成和制备如专利WO2013020993A1中所述的式(I)的药学活性化合物的重要中间体。专利技术背景专利WO2013020993A1公开了获得式(I)化合物的合成方法。但是，根据专利WO2013020993A1的合成方法，用于合成式(I)化合物的中间体之一，即3-(氨基甲基)-N,N-二苄基-氧杂环丁烷-3-胺通过用钯/碳进行氢化的脱保护将导致重金属残留问题，这不适合于加工化学和大规模制备。此外，用于合成式(I)化合物的另一个中间体[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯则受困于作为伯胺的不稳定性。在本专利技术中，研发了简单而有效的合成方法来合成式(I)化合物。该合成方法能够应用于工艺的规模，并能以良好的产率、所需要的纯度和稳定形式获得产物，而且不需要使用重金属催化剂。专利技术详述定义如本文所用，术语“C1-6烷基”表示饱和的、直链或支链的含有1-6个碳原子、尤其是1-5个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、正己基、2-乙基丁基等。具体的“C1-6烷基”是叔丁基和1,1-二甲基丙基。术语“CxH2x”表示饱和的、直链或支链的含有1-6个碳原子、尤其是1-4个碳原子的烷基。术语“C1-6烷氧基”表示基团C1-6烷基-O-，其中所述“C1-6烷基”如上文所述，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基等。具体的“C1-6烷氧基”是甲氧基和乙氧基，更具体的是甲氧基。术语“C1-6烷氧基苯基”表示被如上所述的C1-6烷氧基在邻、间或对位取代的苯基。具体的“C1-6烷氧基苯基”是4-甲氧基苯基。术语“氨基”是指伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NH-)或叔氨基术语“羟基”是指基团-OH。术语“HA”是指有机酸或无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、L-酒石酸、柠檬酸、L-乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、草酸、对硝基苯甲酸、水杨酸和4-氯苯甲酸等。术语“酸加成盐”是指常规的酸加成盐，其从合适的无毒有机酸或无机酸形成。酸加成盐包括例如那些衍生自有机酸或无机酸的盐，所述有机酸或无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、L-酒石酸、柠檬酸、L-乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、草酸、对硝基苯甲酸、水杨酸和4-氯苯甲酸等。表1：缩写根据本专利技术，通过流程1所示的制备式(I)化合物的方法解决了WO2013020993A1中的问题：流程1其中R是C1-6烷基、C1-6烷氧基苯基-CxH2x-或苯基-CxH2x-。本专利技术涉及制备式(I)化合物及其可药用的加成盐的方法：该方法包括以下步骤：步骤a)将式(II)的[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲醇氧化形成式(III)的化合物，步骤b)将式(III)化合物的羧基转化为氨基甲酸酯，形成式(IV)化合物其中R是C1-6烷基、C1-6烷氧基苯基-CxH2x-或苯基-CxH2x-；步骤c)将式(IV)的化合物胺化，形成式(V)的化合物其中R如上文所定义；步骤d)将式(V)的化合物与酸形成盐，形成式(VI)的化合物其中R如上文所定义；步骤e)将式(VI)的化合物与式(IX)的化合物进行取代反应，得到式(VII)的化合物其中R如上文所定义；步骤f)将式(VII)的化合物与式(X)的化合物进行取代反应，得到式(VIII)的化合物其中R如上文所定义；步骤g)包括将式(VIII)的化合物脱保护，得到式(I)的化合物以及在必要时，形成可药用的加成盐。合成方法步骤(a)、(b)和(c)得到式(V)化合物，其是新化合物，并且是本专利技术的另一个重要方面。本专利技术的方法步骤的详细描述如下：步骤a)包括通过氧化式(II)的[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲醇制备式(III)的羧酸。该反应使用氧化剂在0℃-100℃、特别是15℃-25℃的反应温度下进行。可以根据方便而选择反应物的加入顺序。反应可在多种溶剂中进行，具体而言，反应溶剂是水、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；或者是共溶剂，其是两种或更多种的选自水、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯的溶剂的混合物。更具体的溶剂是水和乙腈的共溶剂。该反应所用的氧化剂是次氯酸钠、高锰酸钾、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物或氯铬酸吡啶鎓；或者是共氧化剂，其是两种或更多种的选自次氯酸钠、高锰酸钾、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和氯铬酸吡啶鎓的氧化剂的混合物。具体的氧化剂是2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和次氯酸钠的共氧化剂。该氧化反应通常在1-24小时、特别是4-6小时后完成。步骤b)包括将式(III)的羧酸通过Curtius重排转化为式(IV)的氨基甲酸酯。该反应在0℃-100℃、特别是80℃下，用叠氮化物试剂和碱在有机溶剂中进行，随后加入醇。在该步骤中，将式(III)的化合物与叠氮化物试剂(特别是二苯基膦酰基叠氮化合物)和碱在有机溶剂中混合，形成活性中间体3-(溴甲基)-3-异氰酸基-氧杂环丁烷，其随后可通过加入不同的醇转化为式(IV)的氨基甲酸酯。该反应所用的碱是三乙胺、二异丙基乙胺或4-甲基吗啉，更优选4-甲基吗啉。该反应可以在很多有机溶剂中进行。具体而言，步骤b)中所用的溶剂是乙腈、甲苯、氯苯、二氯甲烷。更具体的溶剂是甲苯。反应温度的范围是0℃到100℃，特别是80℃。通常，步骤b)中所用的醇是叔丁醇、2-甲基-2-丁醇、苄醇或4-甲氧基苯基甲醇，特别是4-甲氧基苯基甲醇。步骤c)包括式(IV)化合物胺化形成式(V)的氨基化合物。该反应使用胺化试剂在反应温度范围0℃到60℃进行，特别是温度范围25℃到30℃。为了形成伯胺，将式(IV)化合物和胺化试剂、特别是液氨装入高压釜以得到式(V)化合物。反应温度通常在0℃到60℃，特别是25℃到30℃。该反应通常在1-24小时后完成，特别是8小时后完成。步骤d)包括式(V)化合物与酸形成盐，以形成式(VI)化合物。该反应中所用的酸包括各种有机酸和无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、L-酒石酸、柠檬酸、L-乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、草酸、对硝基苯甲酸、水杨酸和4-氯苯甲酸，更具体的是4-氯苯甲酸。步骤e)包括式(VI)化合物与式(IX)化合物的取代反应，得到式(VII)化合物。该反应可以在有机溶剂中进行。具体而言，该反应在四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈中进行，更具体而言是在四氢呋喃中。具体的反应温度是10℃到30℃。步骤f)包括式(VII)化合物与式(X)化合物的取代反应，得到式(VIII)化合物。该反应在有机溶剂中，在酸催化剂存在下，于温度范围0℃到100℃，特别是60℃到80℃进行。该反应在有机溶剂中进行。具体而言，反应在四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式(I)化合物及其可药用的加成盐的方法：该方法包括以下步骤：步骤a)将式(II)的[3‑(溴甲基)氧杂环丁烷‑3‑基]甲醇氧化形成式(III)的化合物，步骤b)将式(III)化合物的羧基转化为氨基甲酸酯，形成式(IV)化合物其中R是C1‑6烷基、C1‑6烷氧基苯基‑CxH2x‑或苯基‑CxH2x‑；步骤c)将式(IV)的化合物胺化，形成式(V)的化合物其中R如上文所定义；步骤d)将式(V)的化合物与酸形成盐，形成式(VI)的化合物其中R如上文所定义；步骤e)将式(VI)的化合物与式(IX)的化合物进行取代反应，得到式(VII)的化合物其中R如上文所定义；步骤f)将式(VII)的化合物与式(X)的化合物进行取代反应，得到式(VIII)的化合物其中R如上文所定义；步骤g)包括将式(VIII)的化合物脱保护，得到式(I)的化合物以及在必要时，形成可药用的加成盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.24 CN PCT/CN2014/0713311.制备式(I)化合物及其可药用的加成盐的方法：该方法包括以下步骤：步骤a)将式(II)的[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲醇氧化形成式(III)的化合物，步骤b)将式(III)化合物的羧基转化为氨基甲酸酯，形成式(IV)化合物其中R是C1-6烷基、C1-6烷氧基苯基-CxH2x-或苯基-CxH2x-；步骤c)将式(IV)的化合物胺化，形成式(V)的化合物其中R如上文所定义；步骤d)将式(V)的化合物与酸形成盐，形成式(VI)的化合物其中R如上文所定义；步骤e)将式(VI)的化合物与式(IX)的化合物进行取代反应，得到式(VII)的化合物其中R如上文所定义；步骤f)将式(VII)的化合物与式(X)的化合物进行取代反应，得到式(VIII)的化合物其中R如上文所定义；步骤g)包括将式(VIII)的化合物脱保护，得到式(I)的化合物以及在必要时，形成可药用的加成盐。2.制备式(V)化合物的方法：其中R是C1-6烷基、C1-6烷氧基苯基-CxH2x-或苯基-CxH2x-，该方法包括以下步骤：步骤a)将羧基转化为氨基甲酸酯，形成式(III)化合物步骤b)将式(III)的化合物胺化，形成式(I)的化合物3.根据权利要求1或2所述的方法，其中R是叔丁基、1,1-二甲基丙基、苄基或4-甲氧基苯基甲基。4.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤a)使用氧化剂在0℃-100℃、特别是15℃-25℃的反应温度下进行。5.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤a)在选自下述的反应溶剂中进行：水、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯；或者在共溶剂中进行，其是两种或更多种的选自水、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯的溶剂的混合物；更具体的溶剂是水和乙腈的共溶剂。6.根据权利要求4所述的方法，其中氧化剂选自次氯酸钠、高锰酸钾、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和氯铬酸吡啶鎓；或者是共氧化剂，其是两种或更多种的选自次氯酸钠、高锰酸钾、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和氯铬酸吡啶鎓的氧化剂的混合物；具体的氧化剂是2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈军利，任毅，佘劲，王琳，喻建华，张国才，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH