本发明专利技术公开了一种N-甲基洛美沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物及其制备方法和应用，采用如下式I化学结构通式：式I中，Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环。本发明专利技术的一种N-甲基洛美沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物，实现了二氟喹诺酮骨架、酰胺、绕丹宁及α，β-不饱和酮等四种药效团的拼合，从而增加了新化合物的抗肿瘤活性、降低对正常细胞的毒副作用，可以作为抗肿瘤活性物质开发全新结构的抗肿瘤药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于创新药物合成
，具体涉及一种N-甲基洛美沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物，同时还涉及一种N-甲基洛美沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物的制备方法，以及其在抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
新药创新起源于先导物的发现，而基于结构的理性药物设计是发现先导物的有效方法。在结构多样的药效团中，具有广泛药理活性的五元唑杂环酮—绕丹宁环已成为药物化学的优势骨架而被广泛用于新药分子化学骨架的构建。同时，以1-取代-6-氟-喹啉-4-酮-3-羧酸为优势骨架的抗菌氟喹诺酮药物，因其作用靶点—拓扑异构酶也是抗肿瘤药物的重要作用靶标，可将其抗菌活性转化为抗肿瘤活性。但如何进行结构修饰优化，促进其向成药性方向的发展是目前氟喹诺酮抗肿瘤药物研究面临的新挑战。有幸的是，研究发现氟喹诺酮C-3羧基并非是抗肿瘤活性所必需的药效团，以C-3酰氨基为连接链搭载另一抗肿瘤活性的药效团，可实现不同药效团活性的叠加，并发现了具有抗肿瘤活性的候选化合物。结合绕丹宁与芳香醛缩合的绕丹宁α，β不饱和酮衍生物具有广泛的药理活性，尤其在抗肿瘤先导物的发现中受到关注。然而，氟喹诺酮骨架与绕丹宁骨架相拼合构建的不饱和酮酰胺结构类化合物目前尚未见报道。为此，本专利技术的目的是提供一种N-甲基洛美沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物，具有抗肿瘤的作用和功效，同时提供一种N-甲基洛美沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物的制备方法。为了实现以上目的，本专利技术所采用的技术方案是：一种N-甲基洛美沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物，其化学结构式如通式(I)所示：Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环。该类化合物为以下的具体结构的化合物：本专利技术的一种N-甲基洛美沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物的制备方法，以式(II)所示的洛美沙星为原料制备而成，具体制备步骤如下：1)将式(II)所示的洛美沙星与甲酸和甲醛发生哌嗪的甲基化反应制得式(III)所示N-甲基洛美沙星；具体操作步骤为：将式(II)所示的洛美沙星(50g,142.0mmol)溶于85％的甲酸(300mL)和37％的甲醛(17.3g,214.0mmol)混合溶剂中，回流反应6小时。减压蒸除溶剂，加水(300mL)溶解，用活性炭(2.0g)回流脱色1小时。过滤，滤液用浓氨水调中性。放置析出固体，过滤，去离子水洗涤3次。干燥，得黄色结晶式(III)，产率87.6％，mp228～230℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:15.52(1H,s,CONH),8.87(1H,s,2-H),7.89(1H,d,5-H),4.56(2H,q,NCH2CH3),3.55～3.18(7H,m,piperazine-H),2.28(3H,s,N-CH3),1.44～1.32(6H,m,2×CH3)；MS(m/z):Calcd.forC18H21F2N3O3:365.38[M]+；Found:366[M+H]+。2)将式(III)所示的N-甲基洛美沙星与水合肼发生肼解反应制得式(IV)所示N-甲基洛美沙星酰肼；具体操作步骤为：N-甲基洛美沙星(20.0g，57.0mmol)与85％水合肼(50mL)和无水乙醇(100mL)的混合物回流反应24小时。放置冷却至室温，滤集固体，用无水乙醇重结晶，得黄色结晶式(IV)，产率63.7％，mp224～226℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.36(1H,s,CONH),8.85(1H,s,2-H),7.88(1H,d,5-H),4.53(2H,q,NCH2CH3),4.56(2H,s,NH2),3.57～3.15(7H,m,piperazine-H),2.32(3H,s,N-CH3),1.31～1.45(6H,m,2×CH3)；MS(m/z):Calcd.forC18H23F2N5O2:379.41[M]+；Found:380[M+H]+。2)将式(IV)所示C-3酰肼化合物与双-(羧甲基)三硫代碳酸酯于水中回流反应12小时，放置室温，氨水碱化，过滤，收集产生的固体，用无水乙醇重结晶，制得式(V)所示的N-甲基洛美沙星(绕丹宁)酰胺中间体。具体操作步骤为：N-甲基洛美沙星酰肼(10.0g，26.0mmol)与双-(羧甲基)三硫代碳酸酯(7.2g，31.0mmol)在水(300mL)回流反应至原料消失(TLC检测，V氯仿：V甲醇＝5:1)。冷却室温，用浓氨水碱化至pH8.0～9.0，放置冷却至室温。滤集产生的固体，干燥。粗品用无水乙醇重结晶，得黄色结晶式(V)，收率62.6％，mp225～227℃。1HNMR(400MHz,CDCl3):11.37(1H,s,CONH),8.86(1H,s,2-H),7.87(1H,d,5-H),4.55(2H,q,NCH2CH3),4.82(2H,s,SCH2),3.56～3.13(7H,m,piperazine-H),2.28(3H,s,N-CH3),1.34～1.45(6H,m,2×CH3)；MS(m/z):Calcd.forC21H23F2N5O3S2:495.57[M]+；Found:496[M+H]+。4)将式(V)所示N-甲基洛美沙星(绕丹宁)酰胺化合物与芳香醛在碱的催化下在冰乙酸中进行缩合反应，待反应完全后经处理得目标化合物如式(I)所示。Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环。目标化合物式(I)通用的合成制备操作步骤为：取1-乙基-6，8-二氟-7-(3,4-二甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-(2-硫代-噻唑烷-4-酮-3-基]-酰胺(IV)1.0g(2.0mmol)和无水乙酸钠0.20g(2.4mmol)溶解于15mL冰乙酸中，加入芳香醛(2.0mmol)，混合反应物回流反应12h。减压蒸除溶剂，残留物用水(20mL)溶解，加入适量的活性炭在60℃脱色0.5h，过滤。滤液用浓氨水碱化至pH9.0，用氯仿提取(3×15mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂至干，用乙醇-DMF(V:V＝5:1)重结晶，得淡黄色结晶物(I)。作为进一步的改进，式V所示的N-甲基洛美沙星(绕丹宁)酰胺与芳香醛的摩尔为1:1.0～1.2。所述的一种N-甲基洛美沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述抗肿瘤药物为治疗肝癌、胰腺癌或白血病药物。本专利技术的一种N-甲基洛美沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物基于药效团的拼合原理，将二氟喹诺酮、酰胺及绕丹宁α，β-不饱和酮等不同药效团间的有效的组合，进而构建了N-甲基洛美沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物，实现了不同结构药效团的互补和活性的叠加，从而达到了增效降毒的效果，可作为全新结构的抗肿瘤药物开发。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术的技术方案进行详细说明。实施例11-乙基-6，8-二氟-7-(3,4-二甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-(2-硫代-5-苯甲叉基-噻唑烷-4-酮-3-基]-酰胺(I-1)，其化学结构式为：即式I中的Ar为苯基。该化合物的制备方法为：以苯甲醛(0.25g,2.4mmol)替代芳香醛，依照上述的目标物(I)的通用制备方法，得目标淡黄色结晶物(I-1),产率62.4％，m.p.231～2本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种N‑甲基洛美沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物，其特征在于，具有如下式(I)的结构通式：其中芳香环Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环。
【技术特征摘要】
1.一种N-甲基洛美沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物，其特征在于，具有如下式(I)的结构通式：其中芳香环Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环。2.根据权利要求1所述的一种N-甲基洛美沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物，其具体特征在于以以下结构的典型化合物：3.根据权利要求1或2所述的一种N-甲基洛美沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：(1)以式(II)所示的洛美沙星培为原料，经甲基化反应制得式(III)所示的N-甲基洛美沙星。(2)以式(III)所示的N-甲基洛美沙星与水合肼发生肼解反应制得相应的酰肼式(IV)，然后式(IV)与双-(羧甲基)三硫代碳酸酯在水中回流24小时，发生缩合反应，反应结束后，经后处理可得式(V)所示的N-甲基洛美沙星(绕丹宁)酰胺类衍生物。最后由式(V)与芳香醛在弱碱乙酸钠的催化下形成5-芳甲叉基绕丹宁α，β-不饱和酮，经后...
【专利技术属性】
技术研发人员：王岩松，胡国强，王蕊，闫强，吴书敏，倪礼礼，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：河南;41
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