提供了分泌球蛋白SCGB1A1、SCGB3A2和SCGB3A1的合成、配制和使用方法。分泌球蛋白SCGB1A1、SCGB3A2和SCGB3A1用于作为治疗剂以影响长期患者治疗效果的方法，例如提供了防止需要医疗干预包括住院基本条件的严重呼吸加重的方法。提供了重组人分泌球蛋白生产方法、分析方法、药物组合物及用于防止急性和慢性呼吸系统疾病的长期后遗症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物组合物、生产方法、分析方法、及包括SCGB1A1 (CC10)、SCGB3A1和 SCGB3A2的分泌球蛋白的使用方法。这些分泌球蛋白新的生理作用和治疗用途已经确定。具 体而言，本专利技术涉及使用rhCC10、rhSCGB3A2和rhSCGB3Al预防或延缓由于严重呼吸加重经 过长达10个月治疗疗程而住院治疗的新方法。本专利技术还涉及rhSCGB3A2新的稳定的具有抗 炎性质的生产方法和药物组合物。更具体地说，本专利技术进一步提供了一种通过施用rhCCIO 防止严重呼吸加重的方法。本专利技术进一步提供了一种通过施用rhSCGB3A2治疗支气管扩张 和预防支气管扩张加重的方法。甚至更具体地，本专利技术提供了 一种通过施用rhCCIO、 rhSCGB3A2或rhSCGB3Al在慢性肺病中逆转气道重塑及在急性肺损伤中防止气道重塑的方 法。甚至更具体地，这些分泌球蛋白间接通过修复克拉拉细胞(clara cell)正常数及其相 关结构修改气道重塑，在气道上皮细胞被称为神经上皮组织(又名NEBs)或神经内分泌细胞 簇(又名NECs)，其通过它们对抗CGRP1抗体的免疫反应性鉴定。克拉拉细胞和其它CGRP1+细 胞，然后分泌这些分泌球蛋白和正常粘膜环境的其他成分，有助于呼吸道粘膜和上皮细胞 的动态平衡和正常功能，然后更耐没有遇到严重加重的吸入挑战。专利技术背景 天然人克拉拉细胞10kDa蛋白（CC10)、也被称为子宫珠蛋白、克拉拉细胞16kDa蛋 白（CC16)、克拉拉细胞分泌蛋白（CCSP)、胚激肽、尿蛋白-1和分泌球蛋白1A1 (SCGB1A1)，是 被认为在所有脊椎动物中存在的被称为分泌球蛋白的相关蛋白质的一个族。有两个额外 在呼吸道以非常高的浓度表达的分泌球蛋白，称为SCGB3A1和SCGB3A2(Porter，2002)。 SCGB1A1、SCGB3A1、和SCGB3A2这三种蛋白质在本文中称为"呼吸分泌球蛋白"。表1示出了每 个呼吸分泌球蛋白的基因库位点和氨基酸序列。 表1:呼吸分泌球蛋白 哺乳动物分泌球蛋白的主要来源是肺和气管上皮细胞，尤其是无纤毛支气管气道 上皮细胞(主要是克拉拉细胞），及他们在成人肺的细胞外液中是非常丰富的局部产生的蛋 白质。它们也在鼻腔上皮细胞中分泌。因此，呼吸分泌球蛋白在上呼吸道和下呼吸道中都有 高度表达;上呼吸道包括鼻腔和鼻窦及下呼吸道包括气管，支气管和肺部肺泡。在血清和尿 液中也存在数量可观的呼吸分泌球蛋白，其在很大程度上是来自于肺源。SCGB3A1也在胃、 心脏、小肠、子宫和乳腺表达，及SCGB3A2在甲状腺以一个较低的浓度表达(Porter，2002)。 CC10也由生殖组织(子宫、精囊）、外分泌腺(前列腺、乳腺、胰腺）、内分泌腺（甲状腺、垂体、 肾上腺和卵巢）以及由胸腺和脾脏产生(Mukher jee，1999 ;Mukher jee，2007)。人CC10体内的 主要可收回形式是同型二聚体，由两个相同的70个氨基酸的单体组成，具有4.8的等电点。 虽然它在SDS PAGE上以约lOkDa的表观分子量迀移，但是其分子量为15.8kDa。单体以反向 平行构型排列，具有与其它C-末端相邻的N-末端，及以完全氧化形式的二聚体，单体通过两 个二硫键连接(Mukher jee，1999)。然而，SCGB3A2的人样品中的体内分子形式（单体，二聚 体，或其它络合物）尚未表征。虽然迄今为止还没有报道描述成功地合成人SCGB3A1和 SCGB3A2及这些蛋白质在体外的生化表征，但是这三种呼吸分泌球蛋白都可以通过合成 (Nicolas ,2005)或重组方法(Mantile, 1993)得到。 CC10是一种抗炎和免疫调节蛋白，其已经相对于与其他蛋白质、受体和细胞类型 的各种相互作用进行表征在(Mukher jee ,2007，Mukherjee, 1999, and Pi Ion ,2000 中综述）。 已经在通过某种程度炎症包括哮喘（Lensmar，2000;Shi jubo, 1999;Van Vyve, 1995)、肺炎 (Nomori，1995)、闭塞性细支气管炎(Nord，2002)、结节病(Shijubo,2000)及在患有慢性鼻 炎伴复发性鼻窦炎和鼻息肉的患者中（Liu，2004)表征的一些临床病症的各种组织和液体 样本中发现了较低浓度的CC10蛋白或mRNA。肺上皮细胞、内源性CC10的身体主要来源，往往 在这些条件下不利影响、耗尽或者甚至烧蚀(Shi jubo，1999)。 CC10基因敲除(K0)小鼠已在表征CC10在肺动态平衡、繁殖和某些类型的肾脏疾病 的作用中是一个重要因素。有两株CC10基因敲除小鼠，每株都有不同的基因敲除结构和不 同的亲本小鼠菌株。一株基因敲除菌株表现出一些极端的表型，包括全身炎症、不良的生殖 能力(极少数量），以及类似人IgA肾病的致命肾脏表型(Zhang，1997;Zheng，1999)。其他基 因敲除菌株不具备这些极端的表型，更可行的，能够进行大量的实验(strippdggyhccio K0小鼠的两株菌株均享有更高的灵敏度和显著增强的炎症，回应在哮喘、肺纤维化和癌变、 细菌和病毒感染、以及氧气和臭氧暴露的模型中的肺部挑战（Plopper，2006 ; Lee，2006 ; Yang,2004；Wang,2003；Harrod,2002；Chen,2001；ffang,2001；Hayashida,2000；Harrod, 1998)。在使用重组人CClO(rhCClO)的这些基因敲除小鼠中CC10恢复功能已经显示出减轻 终点高达7天的短期挑战模式中过大的肺部炎症反应(Chen, 2001 ;Wang，2003)。与本专利技术最 相关的是，如通过降钙素基因相关蛋白l(CGRPl)的阳性染色所确定的，两株菌株共享通过 数量显著下降的克拉拉细胞和相关结构称为神经上皮组织(NEBs; Castro ,2000)或神经内 分泌细胞簇(NECs ;Hong，2001; Reynolds，2000)表征的呼吸道上皮细胞表型。在气道克拉拉 细胞和相关结构中的这些2-10倍的缺陷出现在这些K0小鼠任何类型的伤害。 遭受呼吸窘迫综合征(RDS)早产儿是缺乏天然CC10。在临床试验中，单剂量rhCCIO 出生当天施用及介导有效的短期抗炎在肺中3-7天起作用。药代动力学分析表明施用单剂 量的盈余CC10在48小时内清除。尽管有抗炎作用，rhCCIO不预防新生儿支气管肺发育不良 的发展(BTO) (Levine，2005)，如临床参数所限定，包括1)出生后28天胸部X射线不透明度或 2)在月经年龄(PMA)36周补充氧气的使用。尽管在气管吸出流体(TAF)观察到肺部炎症指数 显著减少，rhCCIO也没有减少在医院的时间或呼吸机的天数。如Levine等人所说明的，在 12个月端点的安慰剂、低剂量和高剂量治疗组之间没有差异(2005年）。有Bro的早产儿易患频繁和严重的呼吸加重及在生命的第1~2年他们再住院率都 很高。严重的呼吸加重的特点是呼吸急促、呼吸困难、鼻腔和胸部充血、粘液生产过剩、及有 时呼吸窘迫。当患者通过吸入粉尘、烟雾、过敏原、污染物、本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种防止急性肺损伤患者由于严重呼吸加重住院治疗的方法，包括以下步骤：(a)将rhCC10施用给急性肺损伤患者，其中所述患者不是rhCC10施用后重新入院至少十个月。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：爱普瑞·L·皮隆，梅莉莎·E·温，约翰·K·泽梅尔，
申请(专利权)人：希拉布朗治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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