杂芳基-环己基-四氮杂苯并[e]薁制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的杂芳基-环己基-四氮杂苯并[e]薁，其中R1，R2和R3如本文中所述。根据本发明专利技术的化合物作为V1a受体调节剂，并且尤其作为V1a受体拮抗剂，它们的制备、包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。本发明专利技术的活性化合物可用作在痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为的病症中外周和中枢地起作用的治疗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂芳基-环己基-四氮杂苯并莫专利技术背景血管升压素是9氨基酸肽，其主要由下丘脑的室旁核产生。在外周中，血管升压素作为神经激素并刺激血管收缩、糖原分解和抗利尿。已知有三种血管升压素受体，它们都属于I类G-蛋白偶联受体。Vla受体在脑、肝、 血管平滑肌、肺、子宫和睾丸中表达，Vlb或V3受体在脑和脑垂体中表达，V2受体在肾中表达，其中它调节水再吸收和介导血管升压素的抗利尿作用(Robben等(2006) oAm J Physiol Renal Physiol. 291,F257-70, " Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor andaquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus")。因此，在V2受体处具有活性的化合物可以导致对血液体内稳态的副作用。催产素受体涉及血管升压素受体家族并介导神经激素催产素在脑和外周中的作用。催产素被认为具有中枢抗焦虑作用(Neumann(2008)。JNeuroendocrinol. 20, 858-65, " Brain oxytocin a key regulator of emotionaland social behaviors in both females and males")。中枢催产素受体拮抗作用因此可能导致致焦虑作用，这被认为是不期望的副作用。在脑中，血管升压素作为神经调质并且在应激期间在扁桃体中升高(Ebner等 (2002)ο Eur J Neurosci. 15,384-8., " Forced swimming triggersvasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies inrats")。 已知的是，应激性生活事件可以引发重症抑郁和焦虑(Kendler等(2003)。Arch Gen Psychiatry. 60,789-96, " Life Event Dimensions of Loss,Humiliation,Entrapment, and Danger in the Prediction of Onsets of MajorDepression and Generalized Anxiety")以及这二者具有非常高的复合病变，其中焦虑经常在重症抑郁之前(Regier 等(1998)ο Br J Psychiatry Suppl. 24-8, " Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood andaddictive disorders" )。Via 受体广泛地表达于脑中并且尤其是在边缘区域如扁桃体、侧间隔和海马中，它们在调节焦虑中起重要作用。事实上，Vla破坏小鼠显示出在十字迷宫、开放场地和亮暗箱中的焦虑行为减少(Bielsky 等(2004)ο Neuropsychopharmacology. 29,483-93, " Profoundimpairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior invasopressin Via receptor knockout mice")。利用在隔膜中的反义寡核苷酸注射下调Via受体也引起焦虑行为减少(Landgraf 等(1995)。Regul Pept. 59,229-39. , " Vlvasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septumreduces vasopressin binding, social discrimination abilities,and anxiety-relatedbehavior in rats")。血管升压素或 Via受体也涉及其他神经心理疾病遗传研究最近将人Vla受体的启动子中的序列多态性与自闭症谱系障碍联系起来(Yirmiya 等(2006)。11,488-94, " Association between the argininevasopressin la receptor (AVPRla) gene and autism in a family-based study !mediation by socialization skills"),血管升压素的鼻内给药表明影响人类雄性的攻击性(Thompson 等(2004)。Psychoneuroendocrinology· 29, 35H " The effectsof vasopressin on human facial responses related to socialcommunication")， 并且发现血管升压素水平在精神分裂症患者(Raskind等(1987)。Biol Psychiatry. 22， 453-62， " Antipsychotic drugs and plasmavasopressin in normals and acute schizophrenic patients ")和患有强迫症的患者(Altemus 等(1992)。Arch Gen Psychiatry. 49，9-20， " Abnormalities in theregulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion inobsessive-compulsive disorder")中升高。Via受体还通过在孤束核中中枢地调节血压和心率而在脑中介导血管升压素的心血管作用(Michelini 和 Morris (1999)。Ann N Y Acad Sci. 897，198-211，" Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses toexercise")。在夕卜周中，它诱导血管平滑肌的收缩并且Via受体的慢性抑制改善心肌梗塞大鼠的血液动力学参数(Van Kerckhoven 等(2002)。Eur JPharmacol. 449，135-41，" Chronic vasopressin V (ΙΑ) but not V(2)receptorantagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats ^ )。因此，预期具有改善的通过血脑屏障渗透的Via拮抗剂具有优势。 血管升压素Vla受体拮抗剂显示在临床中有效减轻痛经(Brouard等(2000)。 Bjog. 107，614-9， " Effect of SR49059，an orally active Vlavasopressin receptor antagonist，in the prevention of 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：科西莫·多伦特，帕特里克·施耐德，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：
国别省市：