本发明专利技术涉及一种Ｎ－芴甲氧羰基－Ｏ－叔丁基丝氨酸的合成方法，主要解决原合成方法存在的步骤多，周期长，且该路线用到易燃易爆且毒性较大的原料，三废污染严重，成本高的技术问题。本发明专利技术的技术方案为：一种Ｎ－芴甲氧羰基－Ｏ－叔丁基丝氨酸的合成方法，包括以下步骤：ａ．丝氨酸在无水甲醇溶剂中通入ＨＣｌ气体，反应１０－１４小时后蒸馏后得到丝氨酸甲酯盐酸盐；ｂ．丝氨酸甲酯盐酸盐在二氧六环或者二氯甲烷为溶剂直接在对甲苯磺酸催化下通入异丁烯反应得到Ｏ－叔丁基丝氨酸甲酯；ｃ．Ｏ－叔丁基丝氨酸甲酯直接皂化得到Ｏ－叔丁基丝氨酸；ｄ．Ｏ－叔丁基丝氨酸同Ｆｍｏｃ－Ｃｌ或者Ｆｍｏｃ－ｏｓｕ反应２－５个小时得到Ｎ－芴甲氧羰基－Ｏ－叔丁基丝氨酸。本发明专利技术得到的产品是非常重要的合成多肽的原料。
【技术实现步骤摘要】
:本专利技术涉及一种N-芴甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸的合成方法，获得的N-芴甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸是个非常重要的合成多肽的原料。
技术介绍
目前合成N-芴甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸的合成路线如下a. 丝氨酸在无水甲醇溶剂中通入HCl气体，反应12小时后蒸馏后得到丝氨酸甲酯盐 酸盐；b. 丝氨酸甲酯盐酸盐与苄氧羰基酰氯室温反应得到N-苄氧羰基-丝氨酸甲酯；c. N-节氧羰基-丝氨酸甲酯在硫酸的催化下通入异丁烯气体，以二氯甲烷或者二氧 六环作为溶剂，反应96个小时得到N-苄氧羰基-0-叔丁基丝氨酸甲酯；d. N-节氧羰基-O-叔丁基丝氨酸甲酯在甲醇或者丙酮溶剂中皂化反应10个小时得到 N-苄氧羰基-O-叔丁基丝氨酸；e. N-苄氧羰基-O-叔丁基丝氨酸用钯碳做催化剂，通氢气反应得到O-叔丁基丝氨酸；f. 0-叔丁基丝氨酸同Fmoc-C成者Fmoc-osu反应3个小时得到N-芴甲氧羰基-0-叔 丁基丝氨酸。其工艺流程步骤为H-Ser-OH至H-Ser-OME. HC1至Z-Ser-0ME至Z-Ser (tBu) -OME至Z-Ser (tBu)-OH至 H-Ser (tBu) -OH至Fmoc-Ser (tBu) -oh该工艺流程步骤多，周期长，且该路线用到易燃易爆且毒性较大的原料，三废污染 严重，成本高，综合效益差。因此开发出低成本易操作危险性小的工艺非常重要。
技术实现思路
本专利技术的目的提供了N-芴甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸的合成方法，主要解决原合成方法存在的 步骤多，周期长，且该路线用到易燃易爆且毒性较大的原料，三废污染严重，成本 高的技术问题。本专利技术的技术方案为 一种N-芴甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸的合成方法，包括以 下步骤a. 丝氨酸在无水甲醇溶剂中通入Ha气体，反应10-14小时后蒸馏后得到丝氨酸甲 酯盐酸盐；b. 丝氨酸甲酯盐酸盐在二氧六环或者二氯甲烷为溶剂直接在对甲苯磺酸催化下通入异丁烯反应48-96个小时得到0-叔丁基丝氨酸甲酯；c. 0-叔丁基丝氨酸甲酯直接皂化l-5个小时得到0-叔丁基丝氨酸；d. 0-叔丁基丝氨酸同Fmoc-a或者Fmoc-osu反应2-5个小时得到N-芴甲氧羰基-0. 叔丁基丝氨酸。本专利技术工艺流程步骤为H-Ser-OH至H-Ser-OME. HC1至H-Ser (tBu)-OMe. T0S至H-Ser (tBu)-0H至 Fmoc-Ser(tBu)-OH步骤b中丝氨酸甲酯盐酸盐、对甲苯磺酸和溶剂二氧六环或者二氯甲烷重量 比按1: (1-8) : (15-20)的比例混合，控制温度在-2CTC到-5'C,向混合体系中加入 异丁烯，之后封闭体系，升温到5-1(TC反应48-96个小时，反应结束后蒸馏脱去溶剂 得到O-叔丁基丝氨酸甲酯对甲苯磺酸盐。步骤c所述的皂化反应O-叔丁基丝氨酸甲酯对甲苯磺酸盐直接和溶剂甲醇或 者丙酮重量比为1: (8-20)混合，在温度5-35'C下加入适量的氢氧化钠水溶液，皂 化反应1-5个小时得到0-叔丁基丝氨酸。步骤d中在得到的O-叔丁基丝氨酸溶液体系中加入适量的Fmoc-a或者 Fmoc-osu(溶解在5倍重量的乙腈中)，室温反应2-5个小时，之后酸化处理得到N-芴 甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸。本专利技术的有益效果是本专利技术由丝氨酸甲酯盐酸盐为开始原料， 一锅法合成N-芴甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸，不需要处理出中间体，步骤简单，处理方便，大大省 去了中间处理的原料溶剂，降低成本。减少了中间用苄氧羰基氯这个毒性和污染比 较大的原料，且省去了氢化中需要氢气这个易燃易爆原料，縮短了生产周期，操作 简单。本专利技术中用到的縮写表示如下Fmoc:芴甲氧羰基Fmoc-osu:芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺Fmoc-Cl:芴甲氧羰酰氯tBu:叔丁基Ser:丝氨酸Me:甲基Z:苄氧羰基O:氧N:氮TOS:对甲苯磺酸基 Z-Ser-OMe: N-苄氧羰基-丝氨酸甲酯 Z-Ser(tBu)-OMe: N-苄氧羰基-O-叔丁基丝氨酸甲酯 H-Ser-OME. HC1:丝氨酸甲酯盐酸盐H-Ser(tBu)-OMe. T0S: O-叔丁基丝氨酸甲酯对甲苯磺酸盐Z-SeHtBu)-0H: N-苄氧羰基-O-叔丁基丝氨酸H-Ser(tBu)-0H: O-叔丁基丝氨酸Fmoc-Ser (tBu) _0H: N-芴甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸具体实施例方式本专利技术包括但不限于下述实例实施例1丝氨酸甲酯盐酸盐的制备将丝氨酸10公斤投入100公斤无水甲醇中，室温下通入HCl 15公斤，反应10个小时，之后蒸馏去溶剂得到丝氨酸甲酯盐酸盐13.4公斤。 O-叔丁基丝氨酸甲酯对甲苯磺酸盐的制备上步得到的丝氨酸甲酯盐酸盐13.4公斤 加入到200公斤二氧六环中，在加入80公斤对甲苯磺酸，温度-5'C加入异丁烯，温 度10。C反应48个小时，脱去溶剂得到O-叔丁基丝氨酸甲酯对甲苯磺酸盐。 O-叔丁基丝氨酸的制备把O-叔丁基丝氨酸甲酯对甲苯磺酸盐投入到320公斤甲醇 中，加入25公斤氢氧化钠水溶液，温度5r，反应1个小时，得到O-叔丁基丝氨酸的 甲醇水溶液。N-芴甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸的制备把Fmoc-osu22.5公斤(溶解在112公斤乙腈) 加入上一步体系中，室温反应2个小时，之后盐酸酸化,二氯甲烷萃取分层，中性干 燥剂干燥，脱去溶剂得到N-芴甲氧羰基-0-叔丁基丝氨酸21.9公斤，总计得率为60%. HPLC:99.67。，熔点129.9—130.3。C，旋光24.1 (01 ，醋酸乙酯)。实施例2丝氨酸甲酯盐酸盐的制备丝氨酸80公斤投入800公斤无水甲醇中，室温下通入HCl 120公斤，反应12个小时，之后蒸熘去溶剂得到丝氨酸甲酯盐酸盐106公斤。 O-叔丁基丝氨酸甲酯对甲苯磺酸盐的制备上步得到的106公斤丝氨酸甲酯盐酸盐 投入1800公斤二氯甲烷中，加入632公斤对甲苯磺酸，温度-2(TC加入异丁烯，之后 温度1CTC反应72个小时，脱去二氯甲垸得到O-叔丁基丝氨酸甲酯对甲苯磺酸盐。 O-叔丁基丝氨酸的制备把O-叔丁基丝氨酸甲酯对甲苯磺酸盐投入到2000公斤丙酮 中，加入200公斤氢氧化钠水溶液，温度5匸，反应3个小时，得到O-叔丁基丝氨酸 的丙酮水溶液。N-芴甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸的制备把Fmoc-osu192公斤(溶解在960公斤乙腈) 加入上一步体系中，室温反应3个小时，之后盐酸酸化,二氯甲烷萃取分层，中性干 燥剂干燥，脱去溶剂，得到N-芴甲氧羰基-0-叔丁基丝氨酸179.6公斤。总计得率为 61.5%. HPLC:99.3化，熔点128.8—131.rc,旋光23.9(01 ，醋酸乙酯)。实施例3丝氨酸甲酯盐酸盐的制备将丝氨酸100公斤投入1000公斤无水甲醇中，室温下通 入HCl 150公斤，反应14个小时，之后蒸馏去溶剂得到丝氨酸甲酯盐酸盐135公斤。 O-叔丁基丝氨酸甲酯对甲苯磺酸盐的制备上步得到的丝氨酸甲酯盐酸盐135公斤 加入到2000公斤二氧六环中，在加入800公斤对甲苯磺酸，温度-5'C加入异丁烯， 温度1CTC反应96个小时，脱去溶剂得到O-叔丁基丝氨酸甲酯对甲苯磺酸盐。 O-叔丁基丝氨酸的制备把O-叔丁基丝氨酸甲酯对甲苯磺酸盐投入到3200公斤甲醇 中，加入本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种Ｎ－芴甲氧羰基－Ｏ－叔丁基丝氨酸的合成方法，其特征是包括以下步骤： ａ．丝氨酸在无水甲醇溶剂中通入ＨＣｌ气体，反应１０－１４小时后蒸馏后得到丝氨酸甲酯盐酸盐； ｂ．丝氨酸甲酯盐酸盐在二氧六环或者二氯甲烷为溶剂直接在对甲苯磺酸催化下通入异丁烯反应４８－９６小时得到Ｏ－叔丁基丝氨酸甲酯； ｃ．Ｏ－叔丁基丝氨酸甲酯直接皂化１－５个小时得到Ｏ－叔丁基丝氨酸； ｄ．Ｏ－叔丁基丝氨酸同芴甲氧羰酰氯或者芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺反应２－５个小时得到Ｎ－芴甲氧羰基－Ｏ－叔丁基丝氨酸。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：徐红岩，付等良，朱银，
申请(专利权)人：吉尔生化上海有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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