一种N-甲氧羰基-L-缬氨酸的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种N‑甲氧羰基‑L‑缬氨酸的合成方法，包括如下步骤：反应釜中加入甲醇或者乙醇，依次加入L‑缬氨酸和三乙胺，升温后向反应釜中滴加氯甲酸甲酯，反应完后，减压蒸馏浓缩到浆状后加入水，用盐酸或者磷酸调节pH至1.0‑2.0，结晶分离得到产品。本发明专利技术反应温度比较温和，安全系数低，环保，成本低。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学合成
，具体涉及一种N-甲氧羰基-L-缬氨酸的合成方法。
技术介绍
N-甲氧羰基-L-缬氨酸(简称MOC-L-缬氨酸)是这些抗病毒用药的关键中间体，达卡他韦，雷迪帕韦，维帕他韦等医药中间体大量使用MOC-L-缬氨酸。丙型病毒性肝炎简称丙型肝炎或丙肝，是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎。据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3％，共约1.8亿人。在美国丙肝患者大约有320万人。HCV感染主要包括免疫介导和HCV直接损伤两种，感染以后导致肝脏发炎以致肝功能下降甚至衰竭，病理表现以肝细胞坏死和淋巴细胞浸润为主。大多数的丙肝患者感染以后很久才发现肝损伤症状。感染20至30年有10％～20％的患者发展为肝硬化，1％-5％患者会因发生肝细胞癌(HCC)死亡。而且肝硬化一旦出现失代偿情况，如出现黄疸，腹腔积液，静脉曲张破裂出血，肝性脑病等，其生存率会急剧下降。美国FDA批准了Harvoni(复方索非布韦/雷迪帕韦)全口服、一天一次的抗丙肝上市，用于治疗基因1型的丙型肝炎感染。一个12周或8周疗程。Harvoni是吉利德抗丙肝重磅产品Sovaldi(通用名：sofosbuvir索非布韦)和固定剂量的蛋白酶NS5A抑制剂ledipasvir的复方组合。Harvoni是第一个批准用于治疗基因1型丙肝感染，且不需要联合干扰素或利巴韦林的全口服抗丙肝方案。Harvoni既可以单药使用，也可以和其它口服制剂比如利巴韦林联合使用。吉利德科技公司2016年1月4日宣布，美国FDA同意对该公司的索非布韦/维帕他韦复方注射剂(下文称SOF/VEL)的新药申请实行优先审评。该复方制剂每日注射一次且剂量固定，用于治疗遗传型1-6型慢性丙肝病毒(HCV)感染，其成分之一索非布韦(sofosbuvir，SOF)于2013年12月获FDA批准，商品名Sovaldi，是一种核苷酸类似物聚合酶抑制剂；另一种成分维帕他韦(velpatasvir，VEL)是一种泛基因型NS5A抑制剂，目前正在临床试用期。 吉利德公司在2015年10向美国FDA提出SOF/VEL的新药申请，FDA根据《处方药使用者收费法案》(PDUFA)规定，将目标批准日期定为2016年6月28日。达卡他韦(英文名Daclatasvir)是英国和日本上市的一种治疗丙肝药物，效果和治疗周期与索非布韦较为相似。所以合成质量好低成本的MOC-L-缬氨酸具有很好的市场价值，目前未见有合成MOC-L-缬氨酸的报道
技术实现思路
本专利技术提供一种合成N-甲氧羰基-L-缬氨酸的方法，反应步骤少，操作简单，环保性好，收率高。为了解决上述问题，本专利技术采用的技术方案是这样的，一种N-甲氧羰基-L-缬氨酸的合成方法，包括如下步骤：反应釜中加入甲醇或者乙醇，依次加入L-缬氨酸和三乙胺，升温后向反应釜中滴加氯甲酸甲酯，反应完后，减压蒸馏浓缩到浆状后加入水，用盐酸或者磷酸调节pH至1.0-2.0，结晶分离得到产品。合成路线如下：优选地，甲醇加入量是L-缬氨酸质量的6.5-8倍。优选地，三乙胺加入量是L-缬氨酸质量的0.2-0.3倍。优选地，L-缬氨酸与氯甲酸甲酯的摩尔比为1:2.52-3。优选地，反应温度55-65℃，反应时间为10-15h。本专利技术所述的N-甲氧羰基-L-缬氨酸的合成方法，相对于现有技术，具有如下优势：1.收率高，收率可达85-90％；2.成本低廉； 3.环保，安全，反应温度比较温和，安全系数低，没有固废，母液可以回收套用，容易实现工业化大生产。具体实施方式为了加深对本专利技术的理解，下面将结合实施例对本专利技术作进一步详述，该实施例仅用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术保护范围的限定。实施例1反应釜中加入1500kg甲醇，加入L-缬氨酸200kg，加入三乙胺50kg，升温到60℃滴加410kg的氯甲酸甲酯，保温反应12小时，在温度为40℃，压力为-0.085mpa的条件下进行减压浓缩到浆状后加入水1200kg，用盐酸调节pH到1.5，室温结晶2小时，离心得到产品260kg。经检测，纯度：大于99％；手性纯度：大于99.9％。实施例2反应釜中加入1800kg乙醇，加入L-缬氨酸240kg，加入三乙胺60kg，升温到63℃滴加490kg的氯甲酸甲酯，保温反应13小时，在温度为43℃，压力为-0.085mpa浓缩到奖状加入水1400kg，用磷酸调节pH到1.5，室温结晶2小时，离心得到产品312kg，经检测，纯度：大于99％；手性纯度：大于99.9％。以上所述仅为本专利技术的较佳实施例而已，并不用以限制本专利技术，凡在本专利技术的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本专利技术的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种N‑甲氧羰基‑L‑缬氨酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：反应釜中加入甲醇或者乙醇，依次加入L‑缬氨酸和三乙胺，升温后向反应釜中滴加氯甲酸甲酯，反应完后，减压蒸馏浓缩到浆状后加入水，用盐酸或者磷酸调节pH至1.0‑2.0，结晶分离得到产品。

【技术特征摘要】
1.一种N-甲氧羰基-L-缬氨酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：反应釜中加入甲醇或者乙醇，依次加入L-缬氨酸和三乙胺，升温后向反应釜中滴加氯甲酸甲酯，反应完后，减压蒸馏浓缩到浆状后加入水，用盐酸或者磷酸调节pH至1.0-2.0，结晶分离得到产品。2.根据权利要求1所述的一种N-甲氧羰基-L-缬氨酸的合成方法，其特征在于，甲醇加入量是L-缬氨酸质量的6.5-8倍。3...

【专利技术属性】
技术研发人员：李钢，吴法浩，高仰哲，
申请(专利权)人：南京红杉生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32