化合物F083-0063及其抗肿瘤应用制造技术

本发明专利技术涉及一种具备抗肿瘤活性的小分子化合物F083‑0063，其化学名为：3‑甲酰胺‑N‑(呋喃‑2‑基甲基)‑1‑硫酮‑5‑氧代‑8氯‑4,5‑双氢‑1H–噻唑并[3,4‑a]喹唑啉，该小分子化合物能够结合与Plk1的PBD活性中心，阻断Plk1的功能，从而调控肿瘤细胞的细胞周期，抑制肿瘤细胞迁移并促进肿瘤细胞凋亡。

0063 compound F083 and its application in anti tumour

The present invention relates to have antitumor activity of small molecule compounds F083 0063, its chemical name is 3 formamide N (2 methyl furan) 1 thionone 5 oxygen generation 8 chlorine 4,5 double hydrogen 1H - and a] - [3,4 thiazole cefazolin, the small molecules can be combined with the PBD active center of Plk1, block the function of Plk1, so as to regulate the cell cycle of tumor cells, inhibit the migration of tumor cells and promote the apoptosis of tumor cells.

【技术实现步骤摘要】
化合物F083-0063及其抗肿瘤应用
本专利技术属于生物制药
，具体而言，涉及一种化合物F083-0063的抗肿瘤应用。
技术介绍
保罗样激酶1(PLK1)作为细胞周期必要的调节因子，是公认的抗肿瘤药物靶点。PLKs最初作为有丝分裂必需的基因之一发现于果蝇中，是一类从酵母到人类都高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶[1-3]。人类的PLKs共包括五个成员[4]。这类激酶在N端有一个保守的酶活性区域(KD)外,在C端有一个高度保守的(叫做polo-box-PBD)的非催化活性区，主要调节蛋白和底物或调节因子之间的相互作用[5,6]。PLK1在调节细胞分裂的过程中(包括中心体功能、有丝分裂中染色体动态平衡、纺锤体功能和胞质分裂)发挥着多种必需和非必需的功能[3,6,7]。大量的研究将PLKs与肿瘤从不同的方面联系在一起。PLK1在多种肿瘤细胞系中高表达，且和不良预后密切相关[8-10]。与健康组织相比，多种不同组织来源的肿瘤对低表达的PLK1更敏感，这在理论上打开了一个治疗契机。更有研究发现Ras转化和p53缺陷的细胞与PLK1的高活性密切相关[11-14]。基于上述原因，PLK1被公认为是一个很好的抗肿瘤药物靶点。而PLK2和3则在细胞周期检验点发挥作用并具有抗细胞增殖的功能，被认为属于肿瘤抑制因子[15-18]。近些年来发现了很多PLK1的激酶活性抑制剂，有一些已经进入了临床研究阶段[19,20]。由于激酶结构域在激酶中高度保守，使得PLK1抑制剂的特异性不强，尤其对PLK家族其他成员[21]。BI2536及其衍生物Volasertib(BI6727)是目前最有前景的PLK1抑制剂[22,23]。Volasertib处于临床前第三阶段，已取得了不错的疗效，特别是对急需新药的急性髓细胞样白血病(AML)的治疗上[24]。2013年，FDA给与Volasertib“突破性治疗”的高度评价。这些发展都在此证明了PLK1作为抗肿瘤药物靶点的可行性。然而，毒性仍然是一个函待解决的难题[24]。同时BI2536和Volasertib对于PLK2、3还有其他激酶也具有抑制活性，IC50值相当[22,23,25]。由于PLK2和3具有类似肿瘤抑制的功能，理想的药物还是只针对PLK1。利用抑制PBD来干预PLK1的功能成为近年来的替代策略。PLK1有功能的PBD是细胞分裂必不可少的[26-28]。PLK1在中心体、着丝粒、胞质分裂中的中心纺锤体等发挥作用均需要通过PB才能与底物结合并[3，29,30]。不同于KD，PBD是PLK家族所特有的且不同成员之间的PBD在序列和结构上相较KD相似度更低。并且不同PLK成员倾向结合的磷酸肽基序不同[6，31,32]。因此，PBD是比KD更适合于筛选针对PLK1的抑制剂的靶点。除此之外，PLK1的功能有些更依赖于KD，有些更依赖于PBD。因此，抑制PBD和抑制KD导致对PLK1功能影响是不同的，这使得PBD抑制剂更有优势[33]。PBD抑制剂还能协同性的和KD抑制剂一起发挥作用。基于此，采用PBD作用筛选PLK1抑制剂的靶点已越来越引起关注。Poloxin和其同系物thymoquinone(TQ)的发现第一次证明了这个策略的可行性，这两个化合物是利用体外的荧光偏振模型筛选得到的[34,35]。它们均能在体外低纳摩尔水平抑制PBD活性。但是，这两个化合物需要更高的浓度才能诱导凋亡和扰乱有丝分裂。PBD和TQ共结晶显示TQ是通过非共价结合于PBD的磷酸肽结合区域[36]。通过荧光标记的PBD与固定化的磷酸肽结合的体外检测筛选得到了另一个PBD抑制剂PPG[37]。此化合物也同样存在需要高浓度才能影响有丝分裂的问题。最具潜力的PBD化学抑制剂是磷酸肽或类肽分子。但是，此类抑制剂的细胞通透性成为其一大瓶颈[38,39]。寻找新型的以Plk1PBD为靶点的抗肿瘤小分子抑制剂将对Plk1高表达的肿瘤治疗带来新的希望。参考文献：[1]Llamazares,S.etal.poloencodesaproteinkinasehomologrequiredformitosisinDrosophila.GenesDev5,2153–65(1991).[2]Sunkel,C.E.&Glover,D.M.polo,amitoticmutantofDrosophiladisplayingabnormalspindlepoles.JCellSci89(Pt1),25–38(1988).[3]Archambault,V.&Glover,D.M.Polo-likekinases:conservationanddivergenceintheirfunctionsandregulation.NatRevMolCellBiol10,265–75(2009).[4]deCarcer,G.,Manning,G.&Malumbres,M.FromPlk1toPlk5:functionalevolutionofpolo-likekinases.CellCycle10,2255–62(2011).[5]Elia,A.E.,Cantley,L.C.&Yaffe,M.B.ProteomicscreenfindspSer/pThr-bindingdomainlocalizingPlk1tomitoticsubstrates.Science299,1228–31(2003).[6]Zitouni,S.,Nabais,C.,Jana,S.C.,Guerrero,A.&Bettencourt-Dias,M.Polo-likekinases:structuralvariationsleadtomultiplefunctions.NatRevMolCellBiol15,433–52(2014).[7]Petronczki,M.,Lenart,P.&Peters,J.M.PoloontheRise-fromMitoticEntrytoCytokinesiswithPlk1.DevCell14,646–59(2008).[8]Strebhardt,K.&Ullrich,A.Targetingpolo-likekinase1forcancertherapy.NatRevCancer6,321–30(2006).[9]Strebhardt,K.Multifacetedpolo-likekinases:drugtargetsandantitargetsforcancertherapy.NatRevDrugDiscov9,643–60(2010).[10]Degenhardt,Y.&Lampkin,T.TargetingPolo-likekinaseincancertherapy.ClinCancerRes16,384–9(2010).[11]Liu,X.,Lei,M.&Erikson,R.L.Normalcells,butnotcancercells,surviveseverePlk1depletion.MolCellBiol26,2093–108(2006).[12]本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具备抗肿瘤活性的小分子化合物F083‑0063，其特征在于，其结构如式1所示，化学名为：3‑甲酰胺‑N‑(呋喃‑2‑基甲基)‑1‑硫酮‑5‑氧代‑8氯‑4,5‑双氢‑1H–噻唑并[3,4‑a]喹唑啉，

【技术特征摘要】
1.一种具备抗肿瘤活性的小分子化合物F083-0063，其特征在于，其结构如式1所示，化学名为：3-甲酰胺-N-(呋喃-2-基甲基)-1-硫酮-5-氧代-8氯-4,5-双氢-1H–噻唑并[3,4-a]喹唑啉，2.权利要求1所述的小分子化合物F083-0063为主要活性成分的制剂或药物。3.一种抗肿瘤药物，所述的药物包括，(1)治疗有效量的小分子化合物F083-0063；(2)必要的药用辅料。4.权利要求1所述的小分子化合物F083-0063在制备如下制剂中的应用；(1)结合于Plk1的PBD的特定区域并阻断其功能的阻断剂，所述的Plk1的PBD的特定区域为Plk1蛋白三级结构中的His538、Lys540、Arg557构成的结构区域；(2)阻滞细胞至G2/M期的细胞周期调节剂，所述的细胞优选为肿瘤细胞系，最优选为肝癌、子宫癌或结直肠癌细胞；(3)促进细胞凋亡制剂，所述的细胞优...

【专利技术属性】
技术研发人员：司书毅，张晶，陈云雨，王彦昶，蒋建东，朱宁屿，李妍，陈明华，刘超，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11