【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物，具体涉及一种高纯度盐酸多巴酚丁胺的制备方法。
技术介绍
1、盐酸多巴酚丁胺，化学名：4-[2-[[1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙基]氨基]乙基]-1,2-苯二酚盐酸盐，英文名为dobutamine hydrochloride，分子式为c18h23no3·hcl，结构式如下所示：
2、
3、盐酸多巴酚丁胺为多巴胺同系物，是一种重要的抗休克类药物，主要作用为刺激β-肾上腺素能受体，增强心脏收缩、增加心率、提高血压及扩张血管。作为短期治疗用药，市场前景较好。
4、盐酸多巴酚丁胺的工业化合成方法主要有以下三种。
5、美国专利us5442120采用以盐酸多巴胺、4-(4-羟基苯基)-2-丁酮为原料，在pt/c催化下，通过还原胺化反应得到多巴酚丁胺，再成盐得到盐酸多巴酚丁胺。
6、美国专利us3987200以4-(4-甲氧苯基)-3-丁烯-2-酮为起始原料，采用雷尼镍催化加氢还原得到4-(4-甲氧苯基)-2-丁酮，与3,4-二甲氧基苯乙胺在钯炭催化下进一步还原胺化反应得到中间体多巴酚丁胺三甲醚，中间体在氢溴酸/乙酸中脱甲基得到多巴酚丁胺氢溴酸盐，然后通过在盐酸中转盐，得到盐酸多巴酚丁胺。
7、中国专利cn108707079以3,4-二甲氧基苯乙胺和4-(4-甲氧苯基)-2-丁酮为起始物料，在催化剂对甲苯磺酸作用下，经过脱水形成亚胺结构缩合物，再用硼氢化钾进行氢化还原，得到中间体多巴酚丁胺三甲醚，在氢溴酸中脱甲基得到多巴酚丁胺氢溴酸盐，然后通过在盐酸
8、现有技术得到的盐酸多巴酚丁胺粗品，主要含有以下杂质：酚羟基氧化生成亚醌或醌类杂质、聚合杂质，以及各种前步反应残留的工艺杂质，这些杂质的性质与盐酸多巴酚丁胺相似，分离困难，生产中不易清除，进而对产品的质量产生较大影响。
9、盐酸多巴酚丁胺最大日剂量大于2g，根据ich q3a的要求，未知单杂限度不得大于0.05％，而目前市售的盐酸多巴酚丁胺未知单杂含量普遍高于0.05％。
10、药物中含有杂质是影响纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性；杂质增多也使含量明显偏低或活性降低，毒副作用显著增加，进而引起一系列不良反应，影响到临床用药安全。
11、研究发现，在盐酸多巴酚丁胺的合成过程中，能够产生杂质24和杂质二聚体，
12、
13、而这两个杂质是非常难以清除的，按照常规的纯化方法很难达到0.05％以下。例如，按照美国专利us5442120的方法用纯化水重结晶纯化，美国专利us3987200的方法用4n盐酸重结晶都不能清除此类杂质。
14、因此，如何由盐酸多巴酚丁胺粗品提纯得到高纯度的盐酸多巴酚丁胺是亟待解决的新课题。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种高纯度盐酸多巴酚丁胺的制备方法，与现有技术相比，该制备方法操作简单，收率高，对环境污染小，适合工业化生产，最重要的是，该制备方法合成的盐酸多巴酚丁胺成品，纯度≥99.5％，最大单杂≤0.05％，产品质量更优。
2、本专利技术所提供的高纯度盐酸多巴酚丁胺的制备方法，包括如下步骤：
3、(1)将盐酸多巴酚丁胺粗品、溶剂a、盐酸混合，加热搅拌，打浆；
4、(2)降温，保温析晶，过滤，洗涤，控制温度≤45℃减压干燥，得到盐酸多巴酚丁胺成品。
5、上述方法步骤(1)中，溶剂a为丙酮、丁酮、甲醇、无水乙醇和异丙醇中的任意一种，优选丙酮或无水乙醇；
6、溶剂a与盐酸多巴酚丁胺粗品的体积质量比可为2-8ml:1g，具体可为3-6ml:1g，更具体可为4ml:1g；
7、盐酸指浓度为37％的盐酸；
8、盐酸与盐酸多巴酚丁胺粗品的质量比可为0.3-0.7:1，具体可为0.5-0.6:1，更具体可为0.5:1；
9、溶剂a为丙酮，溶剂a与盐酸多巴酚丁胺粗品、盐酸的配比依次可为：4-6ml:1g:0.5-0.6g；优选4ml:1g:0.5g或6ml:1g:0.6g；
10、溶剂a为无水乙醇，溶剂a与盐酸多巴酚丁胺粗品、盐酸的配比依次可为：3-5ml:1g:0.5-0.6g；优选3ml:1g:0.5g或5ml:1g:0.6g；
11、所述打浆的温度可为40～80℃，优选55～65℃，时间可为1～4小时；
12、步骤(2)中，所述析晶的温度可为0～20℃，优选5～10℃；
13、所述析晶的时间可为2～8小时，优选2、4小时。
14、由上述方法制得的高纯度盐酸多巴酚丁胺也属于本专利技术的保护范围。
15、所述盐酸多巴酚丁胺成品的纯度≥99.5％，最大单杂≤0.05％。
16、本专利技术的优点在于：将盐酸多巴酚丁胺粗品在一种常用有机溶剂(无水乙醇、丙酮、甲醇、或异丙醇)和少量盐酸的混合体系进行加热打浆，由于存在溶解析晶平衡过程，杂质逐渐溶解进入溶剂中，通过过滤被彻底清除。此法操作简单，所得产品纯度≥99.5％，最大单杂≤0.05％，产品质量更优，适合工业化生产。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种高纯度盐酸多巴酚丁胺的制备方法，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，溶剂A为丙酮、丁酮、甲醇、无水乙醇和异丙醇中的任意一种。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：溶剂A与盐酸多巴酚丁胺粗品的体积质量比为2-8mL:1g。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于：盐酸与盐酸多巴酚丁胺粗品的质量比为0.3-0.7:1。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于：所述打浆的温度为40～80℃，时间为1～4小时。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述析晶的温度为0～20℃，所述析晶的时间为2～8小时。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于：所得盐酸多巴酚丁胺成品的纯度≥99.5％，最大单杂≤0.05％。
8.由权利要求1-7中任一项所述的方法制得的高纯度盐酸多巴酚丁胺。
【技术特征摘要】
1.一种高纯度盐酸多巴酚丁胺的制备方法，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，溶剂a为丙酮、丁酮、甲醇、无水乙醇和异丙醇中的任意一种。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：溶剂a与盐酸多巴酚丁胺粗品的体积质量比为2-8ml:1g。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于：盐酸与盐酸多巴酚丁胺粗品的质量比为0.3-0.7:1。
5.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员：薛允宁，马瑞国，刘九知，彭昱晖，
申请(专利权)人：锦州奥鸿药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。