【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于活性化合物的合成领域，涉及一种制备羟基酪醇即3,4-二羟基苯乙醇的方法，尤其涉及一种适合以工业规模合成高纯度羟基酪醇的方法。
技术介绍
1、羟基酪醇(hydroxytyrosol)又称3,4-二羟基苯乙醇(3,4-dihydroxyphenylethanol)；分子式c8h10o3，cas：10597-60-1，分子量：154.16；其结构式如下：
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3、羟基酪醇是一种天然的多酚类化合物，主要以橄榄苦苷的形式存在于橄榄科橄榄属的果实和树叶中，是橄榄油中的有效成分。由于其邻苯二酚和苯乙醇的结构，所以羟基酪醇有很强的抗氧化性，近年来得到了广泛的关注。研究表明，羟基酪醇除了极强的抗氧化作用外，对保持骨密度、预防骨质疏松有益；有抗癌防癌的功效；可有效降低吸烟对人体的危害；具有抗菌作用；有助于糖尿病、肥胖症等与线粒体功能失调相关疾病的治疗，并可降低该类疾病的发病率。另外，羟基酪醇作为食品添加剂、化妆品和保健品成分有着很好的应用前景。
4、传统的羟基酪醇的生产主要是采用植物提取的方法，从橄榄果实和叶中，或从生产橄榄油的工业废水中提取。如公开号为cn101298411b的专利技术专利，公开了采用分子蒸馏工艺获得的羟基酪醇具有抗氧活性，应用于药品、化妆品、食品、保健品中，传统制备方法是从橄榄油或橄榄叶中提取，但成本高、纯度低。
5、人们已尝试使用化学合成的方法来制备羟基酪醇，例如，cn103420804b(中国专利申请号201310199087.5，凌霄)公开了一种以3,4-二羟
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7、cn112457171b(中国专利申请号202011474334.4，迪克曼)公开了一种4-羟基苯乙醇制备羟基酪醇的合成方法，包括如下步骤：使4-羟基苯乙醇与单过硫酸氢钾复合盐、溴盐反应制备3-溴-4-羟基苯乙醇；使3-溴-4-羟基苯乙醇与碱金属氢氧化物、铜催化剂反应，所述铜催化剂为8-羟基喹啉铜、乙酰丙酮铜、bfmo-碘化亚铜中的至少一种，其中碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，铜催化剂优选8-羟基喹啉铜。从该路线可见，以4-羟基苯乙醇为起始物料，经溴代、羟基取代反应制备羟基醛醇，反应过程中使用了有机铜盐8-羟基喹啉铜，试剂价格昂贵，同时成品精制采用了分子蒸馏方法，整体工艺成本较高。具体路线如下：
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9、cn113264814b(中国专利申请号202110650112.1，斯贝源)公开了一种以胡椒环为起始物料与环氧乙烷发生傅克烷基化反应直接制备胡椒乙醇，接着开环获得羟基酪醇的工艺，包括如下步骤：步骤1，胡椒乙醇的制备：向反应瓶中加入胡椒环、催化剂，再通入环氧乙烷气体反应，反应温度为-20～10℃，反应时间0.5-1h，反应结束后淬灭，再经酸洗、水洗、浓缩、蒸馏，得到关键中间体胡椒乙醇；步骤2，羟基酪醇的制备：向反应瓶中加入质子酸、步骤1所得的胡椒乙醇、催化剂、氮气保护下20～60℃，反应5-36h；反应结束后调节ph至10±0.5，dcm洗涤，水层调节ph至1-2，再以甲基叔丁基醚萃取，干燥，脱色，浓缩得羟基酪醇；其中，步骤1中，所述催化剂为路易斯酸，选自albr3、alcl3、fecl3、sbcl5、sncl4中一种或多种的组合；步骤2中，所述质子酸选自氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸中的任一种或多种；步骤2中，所述催化剂为固体强酸或固体超强酸。该方法中使用的环氧乙烷属于大化工产品，但是环氧乙烷为易燃易爆气体，不易长途运输，且在生产中存在极大的安全隐患。该方法的具体路线如下：
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11、cn103038203b(中国专利申请号201080067761.9，龙沙)公开了一种从丁子香酚制备轻基酪醇的方法，其中先将丁子香酚转化为4-(2-羟乙基)-2-甲氧基苯酚，随后再转化为羟基酪醇。丁子香酚转化时，在氧化剂和催化量的碱存在下，烯丙基双键被氧化，该氧化剂选自臭氧、过氧化氢、kmno4、oso4、与氧组合的pd(ii)盐、卤素、ruo4和cro3，碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐或羧酸盐。在氧化反应之后再用还原剂还原，得到4-(2-羟乙基)-2-甲氧基苯酚，还原剂优选的是硼氢化钠。接着在三氯化铝和乙硫醇的存在下进行脱甲基得到羟基酪醇。该反应过程需要在-78℃进行，反应条件苛刻，同时反应过程还需要价格较高的硼氢化钠等试剂。该方法的具体路线如下：
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13、cn106866384b(中国专利申请号201611249898.1，嘉禾)公开了一种羟基酪醇的制备方法，该路线以3,4-二甲氧基苯乙酸为起始物料，经酯化、还原、脱甲基反应制备羟基醛醇，包括以下步骤：在室温条件下，将溶剂、3,4-二甲氧基苯乙醇和三碘化铝搅拌均匀，加入三氟化硼四氢呋喃或三氟化硼乙醚，升温回流，待反应完全后，降至室温，过滤，向滤液中加入活性炭，再过滤，滤液回收至干，得到淡黄色油状残余物，然后加入二氯甲烷，回流，降至室温打浆，过滤后即得白色粉末状固态羟基酪醇；溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯乙烷、二氯甲烷或甲苯；三碘化铝和3,4-二甲氧基苯乙醇的摩尔比为2-3:1；溶剂和3,4-二甲氧基苯乙醇的质量比为2-5:1；所述三氟化硼四氢呋喃或三氟化硼乙醚和三碘化铝的质量比为0.02:1。该路线存在使用硫酸甲酯等基因毒性试剂，且起始物料价格较高，三碘化铝、硼氢化钠等试剂价格昂贵，整体工艺成本较高等不足。具体路线如下：
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15、wo2007009590公开了以邻苯二酚和乙醛酸为原料，得到3,4-二羟基扁桃酸，用亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠为还原剂脱除3,4-二羟基扁桃酸的α-羟基，经酯化、还原等四步反应合成了羟基酪醇，该方法虽然原料便宜，但是路线长，傅克反应存在区域选择性副产物，不利于纯化，使用lialh4还原昂贵且存在安全隐患，总收率低仅有约52％，具体路线如下：
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17、综上分析，现有技术制备羟基酪醇并不适合工业化规模生产，尤其是不适合以工业化规模生产高纯度羟基酪醇。因此，本领域技术人员迫切期待能够提本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.制备羟基酪醇的方法，包括如下步骤：
2.根据权利要求1的方法，其中步骤(s1)按如下比例投料制备中间体1：向反应釜中依次投入1000g的4-羟基苯乙醇、4.5～5.5L水、1～1.2kg溴化钠、2.4～2.6kg过氧单磺酸钾、1.8～2.2L丙酮，加入完毕后在室温下搅拌使反应2.5～3.5小时；使反应液真空浓缩除去溶剂，析出晶体，过滤，滤饼置真空干燥箱干燥，得到中间体1。
3.根据权利要求1的方法，其中步骤(s2)中，
4.根据权利要求1的方法，其中步骤(s3)中，
5.根据权利要求1的方法，其中步骤(s4)中，
6.根据权利要求1的方法，其包括按如下比例物料投料的步骤：
7.根据权利要求1的方法，其包括按如下比例物料投料的步骤：
8.根据权利要求1的方法，其包括按如下比例物料投料的步骤：
9.一种羟基酪醇，其是按照包括如下步骤的方法制备得到的：
10.根据权利要求9的羟基酪醇，其制备步骤如权利要求1～9任一项所述。
【技术特征摘要】
1.制备羟基酪醇的方法，包括如下步骤：
2.根据权利要求1的方法，其中步骤(s1)按如下比例投料制备中间体1：向反应釜中依次投入1000g的4-羟基苯乙醇、4.5～5.5l水、1～1.2kg溴化钠、2.4～2.6kg过氧单磺酸钾、1.8～2.2l丙酮，加入完毕后在室温下搅拌使反应2.5～3.5小时；使反应液真空浓缩除去溶剂，析出晶体，过滤，滤饼置真空干燥箱干燥，得到中间体1。
3.根据权利要求1的方法，其中步骤(s2)中，
4.根...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨元帅，吉丛，胡鸣晨，赵平，王永军，杜鹃，
申请(专利权)人：锦州奥鸿药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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