【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类芳基取代二氢萘类化合物，其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为磷酸二酯酶(pde)4抑制剂的用途和在制备治疗和/或预防与pde4相关的疾病的用途。
技术介绍
1、
2、以银屑病为例，二十年以前，银屑病的治疗主要依赖于局部外用糖皮质激素等(轻度)、甲氨蝶呤等(重度)，银屑病传统药物皮质类固醇受限于局部使用，而银屑病是全身性慢性炎症疾病，长期使用，安全性不好，且患者依从性不佳。随着一系列特异性靶向生物制剂如肿瘤坏死因子(tnf)抑制剂和白介素(il)抑制剂的上市，银屑病得到显著改善，然而这些靶向生物制剂只能抑制过度活化细胞因子不能从根源治疗银屑病。另外现有针对银屑病的上市小分子药物仅有四款药物，包括pde4(phoshodiesterase 4，pde4，磷酸二酯酶4亚型)抑制剂apremilast(口服)，roflumilast(外用)，tyk2抑制剂deucravacitinib(口服)和ahr抑制剂苯维莫德(外用)。tyk2属于jak亚型，fda要求在说明书中添加“增加严重心脏相关事件、癌症、血栓和死亡的风险”的黑框警告，严重限制了其临床用药，ahr抑制剂苯维莫德活性弱，副作用大，pde4抑制剂存在abcd四个亚型，如roflumilast对pde4b/pde4d亚型选择性只有1.2倍，有严重的恶心呕吐等副作用。银屑病仍享以“牛皮癣”之名，患者停药复发和继发耐药现象普遍，通过研发小分子药物靶向银屑病致病通路的关键靶点用于银屑病及其相关炎症疾病的新药研发需求仍然强劲。因此亟
3、pdes催化水解并失活camp，在camp介导的信号调中起着核心作用，决定camp下游信号维持的时间和强度，而camp广泛调节细胞正常生理活动。研究表明，pde4高表达驱动银屑病患者中促炎因子如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，tnf-α),白介素(interleukin)il-12,il-17,il-22,il-23和干扰素(interferon)ifn-γ等分泌明显增加。pde4高表达，使得细胞内camp浓度降低，一旦失活camp，camp无法将信号传导至蛋白激酶(proteinkinase a，pka)，不能激活camp反应元件结合蛋白(camp response element-binding protein，creb)，使得il-2、il-6、il-10和tnf-α等不能与creb结合，其含量和活性都失去稳态平衡，促进银屑病病理生理发展，多种促炎因子持续高表达，缓慢损伤全身性皮肤，最终进展为以银色鳞屑的红斑斑块为临床特征的银屑。而抑制pde4可以抑制多种炎症因子ifn-γ,tnf-α,il-2,il-12和il-23和趋化因子以及过氧化物的生成和分泌，同时通过激活creb上调抗炎因子il-10。apremilast和roflumilast成功通过fda，应用于银屑病临床患者的治疗，标志着pde4作为一个被临床验证的银屑病药物靶点被世人认可。
4、pde4有4个亚型：pde4a、pde4b、pde4c、pde4d，pde4亚型不仅分布和表达不同，且具有不同的生物效应，conti课题组的工作确定了pde4b是参与巨噬细胞和白细胞对lps(脂多糖)促炎反应的主要pde4酶，而pde4d与诸多恶心呕吐等不良反应有关。主要原因是pde4d不仅在免疫细胞中有表达，还在延髓孤束核区域和最后区(主要催吐区域)高表达，所以pde4抑制剂由于抑制pde4d，最常见的副反应是恶心、呕吐、头痛等。pde4各亚型结构催化域高度保守，活性反应位点非常相似，也是多年来pde4b特异性选择性抑制剂没有被成功开发用于临床的关键原因，因此需进一步深入理解pde4各亚型，研发出pde4b具有高选择性同时保持高活性的抑制剂，对于临床未满足的银屑病等炎症疾病的药物研发具有重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术首次公开了苯基取代的二氢萘衍生物的新型制备方法，并具有pde4抑制活性的化合物。本专利技术设计了化合物小分子pde4b选择性拮抗剂，具有更高的活性，并表现出优异的效果和作用。可用于有效治疗银屑病等自身免疫性疾病或其他炎症疾病。
2、本专利技术的实施例的一方面提供了一种芳基取代二氢萘类化合物，具有通式(i)所示的化合物或其衍生物：
3、
4、该化合物的衍生物为其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体中的至少一种，或其可药用的盐；
5、其中：
6、r1和r2分别独立地选自氢、醛基、羟基、氰基、硝基、氨基、酯基、卤代烷烃、芳基、杂芳基及其羟烷基、烷氧基、烷胺基、烷酰胺基、烷磺酰胺基，其中所述烷基为c1-6烷基、5～6元杂芳基或5～6元杂环基任选；其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选被选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷胺基的一个或多个取代基所取代；
7、r3，r4,r5,r6,r7,r8,分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c3-6环烷氧基和3～6元杂环烷氧基，r3和r4或r5和r6可通过-氧-c1-3烷基-氧-连接成环；
8、r9分别独立地选自氢、烷氧基、烷胺基、烷硫基、醛基、氰基、硝基、羟基、氨基、nhac、nhboc、nhbn、nhar、nhr、nr1r2、co2me、ch2oh、ch2x(x为卤素f,cl,br,i)、c1-6烷基、c1-6烷基-o-、5～6元杂芳基和5～6元杂环基，其中所述c1-6烷基、5～6元杂芳基或5～6元杂环基任选。
9、优选地，r7，r8，r9是氢。
10、优选地，r3，r4,r5,r6选自氢、羟基、卤素、c1-3烷氧基、c1-3环烷氧基、r3-r4及r5-r6通过氧醚键连接成亚甲二氧基或取代的亚甲二氧基。
11、基于一个专利技术总的构思，本专利技术的实施例提供了一种上述的一种芳基取代二氢萘类化合物的制备方法，该制备方法如下图表示；其中，关键步骤为化合物i-a通过首例催化的合成方法制备的通式(i-b)；
12、通式i-a化合物通过氧化条件下发生偶联反应，得到通式(i-b)化合物，具体过程见如下：
13、方法一：在路易斯酸活化下，或与配体配位活化下，氧化偶联反应得到通式(i-b)化合物；
14、或方法二：在光催化下，氧化偶联反应得到通式(i-b)化合物；
15、或方法三：在催化的路易斯酸活化下，或与配体配位活化下，与光催化体系联合，氧化偶联反应得到通式(i-b)化合物；
16、后续通过各种官能团修饰即可得到各种通式(i-c)和通式(i)。
17、其中，路易斯酸包括但不限于v(acac)2，alcl3、bf3、sbcl5、fe本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种芳基取代二氢萘类化合物，具体如通式(I)所示的化合物或其衍生物：
2.根据权利要求1所述的一种芳基取代二氢萘类化合物，R7，R8，R9是氢。
3.根据权利要求2所述的一种芳基取代二氢萘类化合物，R3，R4,R5,R6选自氢、羟基、卤素、C1-3烷氧基、C1-3环烷氧基、R3-R4及R5-R6通过氧醚键连接成亚甲二氧基或取代的亚甲二氧基。
4.如权利要求1～3任意一项所述的一种芳基取代二氢萘类化合物的制备方法，该制备方法如下图表示；其中，关键步骤为化合物I-A通过首例催化的合成方法制备的通式(I-B)，通式I-A化合物通过氧化条件下发生偶联反应，得到通式(I-B)化合物，具体过程见如下：
5.一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1～3任意一项所述的一种芳基取代二氢萘类化合物，药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
6.一种如权利要求5所述的药物组合物在制备预防和/或治疗自身免疫疾病中的用途，所述自身免疫疾病为银屑病、银屑病关节炎、特应性皮炎、湿疹、斑秃、抑郁症、多发性硬化症、硬皮病、慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、
7.如权利要求1～3任意一项所述的一种芳基取代二氢萘类化合物与免疫检查点抑制剂联用在制备预防和/或治疗通过抑制PDE4影响的疾病中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，通过抑制PDE4影响的疾病为银屑病或肺纤维化。
...【技术特征摘要】
1.一种芳基取代二氢萘类化合物，具体如通式(i)所示的化合物或其衍生物：
2.根据权利要求1所述的一种芳基取代二氢萘类化合物，r7，r8，r9是氢。
3.根据权利要求2所述的一种芳基取代二氢萘类化合物，r3，r4,r5,r6选自氢、羟基、卤素、c1-3烷氧基、c1-3环烷氧基、r3-r4及r5-r6通过氧醚键连接成亚甲二氧基或取代的亚甲二氧基。
4.如权利要求1～3任意一项所述的一种芳基取代二氢萘类化合物的制备方法，该制备方法如下图表示；其中，关键步骤为化合物i-a通过首例催化的合成方法制备的通式(i-b)，通式i-a化合物通过氧化条件下发生偶联反应，得到通式(i-b)化合物，具体过程见如下：
5.一种药物组合...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈翔，周应军，梁小伟，周星辰，曾光尧，邓旭，杨舒婷，岳三红，谭子炀，
申请(专利权)人：中南大学湘雅医院，
类型：发明
国别省市：
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