一种蛋白激酶抑制剂的枸橼酸盐、其晶型、制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种式(I)化合物的枸橼酸盐。本发明专利技术还涉及一种式(I)化合物的枸橼酸盐的晶型A、晶型B、晶型C以及晶型D。本发明专利技术还涉及一种药物组合物，其包含本发明专利技术的(I)化合物的枸橼酸盐、其晶型A、晶型B、晶型C以及晶型D中的至少一种。本发明专利技术还涉及本发明专利技术的枸橼酸盐、其晶型A、晶型B、晶型C、晶型D以及本发明专利技术的药物组合物在制备用于治疗、预防或改善细胞增殖异常的药物中的用途。本发明专利技术还涉及本发明专利技术的枸橼酸盐、其晶型A、晶型B、晶型C、晶型D以及本发明专利技术的药物组合物，任选地与第二治疗剂组合，在制备用于治疗、预防或改善细胞增殖异常的药物中的用途。途。途。

【技术实现步骤摘要】
一种蛋白激酶抑制剂的枸橼酸盐、其晶型、制备方法和用途


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种蛋白激酶抑制剂的枸橼酸盐、其晶型A、晶型B、晶型C和晶型D，及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]过度增殖性疾病如癌症和炎症吸引着学术界为其提供有效治疗手段，并在这方面已做出努力，识别并靶向了在增殖性疾病中发挥作用的特定机制。
[0003]肿瘤的发展与细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin
‑
dependent kinase,CDK)及其调控蛋白的基因变异和调控异常密切相关，表明CDK抑制剂可能是有效的抗癌疗法。
[0004]CDK是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其是细胞周期和细胞增殖的原动力。CDK调节哺乳动物细胞周期的启动、进展和完成，并且对细胞生长很关键。大部分已知的CDK，包括CDK1至CDK9，都直接或间接参与细胞周期进展过程。直接参与细胞周期进展的CDK，如CDK1
‑
4和CDK6，可分为G1、S或G2M期酶。异常增殖是癌症细胞的特征，CDK功能异常在许多实体瘤中高频发生。
[0005]CDK及其相关蛋白在增殖细胞中协调和驱动细胞周期的作用十分关键。因此，靶向多个CDKs或特定CDKs治疗增生异常疾病，如癌症的疗法具有极大潜力。CDK抑制剂也可被用于治疗如病毒感染，自身免疫性疾病和神经退行性疾病等其他疾病。CDK靶向疗法也可与其他治疗药物联合使用用于上述疾病的治疗。
[0006]因此，具有CDK抑制活性的化合物对癌症的预防和治疗具有重要意义。虽然CDK4/6抑制剂在文献中已有报道，如WO2010020675和WO2012064805，许多半衰期较短或者有毒性，目前全球已有三款CDK4/6抑制剂类抗肿瘤药物获得FDA上市批准，分别是辉瑞的palbociclib、诺华的ribociclib和礼来公司的abemaciclib，其用于HR+、HER2
‑
的晚期或转移性乳腺癌绝经后女性患者的治疗。
[0007]目前对于治疗过度增殖性疾病的新型CDK4/6抑制剂的需求将越来越迫切，其在疗效、稳定性、选择性、安全性、药效学特征和药代动力学特征至少有一方面具有优势。另外，鉴于上述对CDK4/6抑制剂的稳定性、安全性等方面的考虑，也迫切需要寻求可用于长效治疗的盐型及其晶型形式。

技术实现思路

[0008]在一方面，本专利技术提供一种(I)所示化合物的枸橼酸盐。
[0009][0010]在一个实施方案中，所述式(I)所示化合物与枸橼酸的摩尔比为约1:1
‑
1:3。
[0011]在另一方面，本专利技术提供式(I)所示化合物的枸橼酸盐的晶型A，其中所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：17.9
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
和20.5
±
0.2
°
。
[0012]在另一方面，本专利技术提供式(I)所示化合物的枸橼酸盐的晶型B，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.3
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、14.1
±
0.2
°
、16.7
±
0.2
°
和18.4
±
0.2
°
。
[0013]在另一方面，本专利技术提供式(I)所示化合物的枸橼酸盐的晶型C，其中所述晶型C的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.0
±
0.2
°
、15.6
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
和20.8
±
0.2
°
。
[0014]在另一方面，本专利技术提供式(I)所示化合物的枸橼酸盐的晶型D，其中所述晶型D的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：14.0
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
和24.6
±
0.2
°
。
[0015]在一方面，本专利技术提供制备式(I)所示化合物的枸橼酸盐的晶型A、晶型B以及晶型C的方法。
[0016]在一方面，本专利技术提供一种药物组合物，其包含选自以下的一种或多种：(i)本专利技术的式(I)所示化合物的枸橼酸盐；(ii)本专利技术的式(I)所示化合物的枸橼酸盐的晶型A；(iii)本专利技术的式(I)所示化合物的枸橼酸盐的晶型B；(iv)本专利技术的式(I)所示的化合物的枸橼酸盐的晶型C；(v)本专利技术的式(I)所示的化合物枸橼酸盐的晶型D。
[0017]在一方面，本专利技术提供本专利技术的式(I)所示化合物的枸橼酸盐、晶型A、晶型B、晶型C、晶型D以及本专利技术的组合物在制备用于治疗、改善或预防对抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4/6有响应的病症的药物中的用途。
[0018]在另一方面，本专利技术提供本专利技术的式(I)所示化合物的枸橼酸盐、晶型A、晶型B、晶型C、晶型D以及本专利技术的组合物在制备用于治疗、改善或预防细胞增殖异常的药物中的用途。
[0019]在又一方面，本专利技术提供本专利技术的式(I)所示化合物的枸橼酸盐、晶型A、晶型B、晶型C、晶型D以及本专利技术的组合物，其任选地与第二治疗剂组合，在制备用于治疗、改善或预防对抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4/6有响应的病症的药物中的用途。
[0020]在还一方面，本专利技术提供本专利技术的式(I)所示化合物的枸橼酸盐、晶型A、晶型B、晶型C、晶型D以及本专利技术的组合物，其任选地与第二治疗剂组合，在制备用于治疗、改善或预防细胞增殖异常的药物中的用途。
附图说明
[0021]图1为式(I)所示化合物的枸橼酸盐晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
[0022]图2为式(I)所示化合物的枸橼酸盐晶型A的DSC谱图。
[0023]图3为式(I)所示化合物的枸橼酸盐晶型A的TGA谱图。
[0024]图4为式(I)所示化合物的枸橼酸盐晶型A的NMR谱图，其中测试溶剂为DMSO
‑
d6。
[0025]图5为式(I)所示化合物的枸橼酸盐晶型A的NMR谱图，其中测试溶剂为D2O。
[0026]图6为式(I)所示化合物的枸橼酸盐晶型B的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
[0027]图7为式(I)所示化合物的枸橼酸盐晶型本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示化合物的枸橼酸盐2.权利要求1所述的式(I)所示化合物的枸橼酸盐，其中式(I)所示化合物与枸橼酸的摩尔比为约1:1
‑
1:3，优选为约1:1
‑
1:2，更优选为约1:2。3.式(I)所示化合物的枸橼酸盐的晶型A，其中所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：17.9
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
和20.5
±
0.2
°
；优选地，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.8
±
0.2
°
、11.6
±
0.2
°
、15.0
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、17.6
±
0.2
°
、17.9
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
和20.5
±
0.2
°
；更优选地，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.8
±
0.2
°
、9.8
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、11.6
±
0.2
°
、11.8
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、12.8
±
0.2
°
、15.0
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、17.6
±
0.2
°
、17.9
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、21.9
±
0.2
°
、24.7
±
0.2
°
和25.2
±
0.2
°
；特别优选地，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱如图1所示。4.式(I)所示化合物的枸橼酸盐的晶型A，其中晶型A的示差扫描量热分析曲线在190.1
±
3℃处有一个吸热峰；优选地，晶型A的示差
扫描量热分析曲线如图2所示；和/或晶型A的热重分析曲线在120
±
3℃时失重达1.2％，在140
‑
300
±
3℃时失重达38.4％；优选地，晶型A的热重分析曲线如图3所示。5.式(I)所示化合物的枸橼酸盐的晶型B，其中所述晶型B的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.3
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、14.1
±
0.2
°
、16.7
±
0.2
°
和18.4
±
0.2
°
；优选地，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.3
±
0.2
°
、7.0
±
0.2
°
、8.3
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、11.8
±
0.2
°
、14.1
±
0.2
°
、14.8
±
0.2
°
、16.0
±
0.2
°
、16.7
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、22.8
±
0.2
°
、23.9
±
0.2
°
、24.4
±
0.2
°
和25.0
±
0.2
°
；更优选地，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.3
±
0.2
°
、7.0
±
0.2
°
、8.3
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、11.8
±
0.2
°
、13.2
±
0.2
°
、14.1
±
0.2
°
、14.8
±
0.2
°
、16.0
±
0.2
°
、16.7
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、20.1
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、21.3
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、22.8
±
0.2
°
、23.0
±
0.2
°
、23.9
±
0.2
°
、24.4
±
0.2
°
和25.0
±
0.2
°
；特别优选地，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱如图6所示。6.式(I)所示化合物的枸橼酸盐的晶型B，其中晶型B的示差扫描量热分析曲线在81.0
±
3℃、133.2
±
3℃、150.6
±
3℃和177.9
±
3℃处分别有一个吸热峰；优选地，晶型B的示差扫描量热分析曲线如图7所示；和/或晶型B的热重分析曲线在90
±
3℃时失重达2.2％，在90
‑
140
±
3℃失重达1.8％，在140
‑
300
±
3℃失重达36.9％；优选地，晶型B的热重分析曲线如图8所示。7.式(I)所示化合物的枸橼酸盐的晶型C，其中
所述晶型C的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.0
±
0.2
°
、15.6
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
和20.8
±
0.2
°
；优选地，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.7
±
0.2
°
、10.0
±
0.2
°
、11.9
±
0.2
°
、15.0
±
0.2
°
、15.6
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、19.9
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
和20.8
±
0.2
°
；更优选地，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.7
±
0.2
°
、10.0
±
0.2
°
、10.6
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、11.9
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
、13.4
±
0.2
°
、14.6
±
0.2
°
、15.0
±
0.2
°
、15.6
±
0.2
°
、16.0
±
0.2
°
、16....

【专利技术属性】
技术研发人员：王可心，彭昱晖，朱乔有，黄文姝，刘九知，黄荣涛，靳美霞，余江天，朱霜，
申请(专利权)人：锦州奥鸿药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：