制备对映体富集形式的3-(2-氯噻唑-5-基)-8-甲基-7-氧代-6-苯基-2,3-二氢噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-鎓-5-醇盐的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备对映体富集形式的3

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备对映体富集形式的3
‑
(2
‑
氯噻唑
‑5‑
基)
‑8‑
甲基
‑7‑
氧代
‑6‑
苯基
‑
2，3
‑
二氢噻唑并[3，2
‑
a]嘧啶
‑4‑‑5‑
醇盐的方法
[0001]本专利技术涉及一种制备对映体富集形式的3
‑
(2
‑
氯噻唑
‑5‑
基)
‑8‑
甲基
‑7‑
氧代
‑6‑
苯基
‑
2，3
‑‑
二氢噻唑并[3，2
‑
a]嘧啶
‑4‑‑5‑
醇盐的方法。
技术背景
[0002]3‑
(2
‑
氯噻唑
‑5‑
基)
‑8‑
甲基
‑7‑
氧代
‑6‑
苯基
‑
2，3
‑
二氢噻唑并[3，2
‑
a]嘧啶
‑4‑‑5‑
醇盐及其对映体富集形式具有杀虫性能并且例如由WO 2018/177970或WO 2014/167084已知。
[0003]迄今已知用于制备该嘧啶化合物的方法是繁琐且并不令人满意的。
[0004]在WO 2018/177970、WO 2018/197541和WO 2018/202654中，非外消旋2，3
‑
二氢噻唑并[3，2
‑
a]嘧啶化合物通过使非外消旋4
‑
杂芳基取代的噻唑烷
‑2‑
亚胺与2
‑
取代的丙二酸衍生物反应而制备。在WO 2018/177970和WO 2018/197541中，非外消旋4
‑
杂芳基取代的噻唑烷
‑2‑
亚胺继而通过催化不对称氢化在2位带有离去基团的1
‑
杂芳基取代的乙基亚胺而制备。然后使所得胺与异硫氰酸酯反应成该噻唑烷
‑2‑
亚胺。反应顺序在WO 2018/197541中描述如下：
[0005][0006]R
A
为硫烷基(sulfanyl)或亚磺酰基、磷氧基(phosphoroxy)、烷氧基或苄基；Het为任选取代的吡啶
‑3‑
基、噻唑
‑5‑
基或嘧啶
‑5‑
基，W和LG为离去基团，R1为脂(环)族基团且R2为5或6员碳环或杂环。
[0007]在WO 2018/177970中，胺VII经由从相应亚磺酰亚胺的另一反应路径得到。
[0008]WO 2018/177970和WO 2018/202654描述了得到非外消旋4
‑
杂芳基取代的噻唑烷
‑2‑
亚胺的另一路径。在此处这由杂芳基甲基酮开始制备，其中该甲基带有离去基团，将该离去基团转化为烷基羰氧基，将后者水解成羟基，使所得杂芳基羟甲基酮与氨基磺酰卤反应成4
‑
杂芳基
‑
5H
‑
氧杂噻唑2，2
‑
二氧化物，使后者进行催化不对称氢化而得到非外消旋4
‑
杂芳基氧杂噻唑烷2，2
‑
二氧化物并使其与异硫氰酸酯反应成该噻唑烷
‑2‑
亚胺。反应顺序在WO 2018/202654中描述如下：
[0009][0010]Het为任选取代的吡啶
‑3‑
基、噻唑
‑5‑
基或嘧啶
‑5‑
基，W和LG为离去基团，M2为Li、Na、K、Al、Ba、Cs、Ca或Mg，R
AC
为烷基羰基，X1为卤素，R1为脂(环)族基团且R2为5或6员碳环或杂环。
[0011]然而，这些方法并不十分经济。某些试剂昂贵，未消耗或者未完全消耗的一些试剂的再循环困难，总产率并不令人满意并且涉及太多反应步骤。
[0012]专利技术概述
[0013]本专利技术的目的是提供一种制备3
‑
(2
‑
氯噻唑
‑5‑
基)
‑8‑
甲基
‑7‑
氧代
‑6‑
苯基
‑
2，3
‑
二氢噻唑并[3，2
‑
a]嘧啶
‑4‑‑5‑
醇盐的经济方法，尤其是一种制备其对映体富集形式的方法，其以高选择性得到S或R对映体。
[0014]该问题由一种制备对映体富集形式的式(I)的3
‑
(2
‑
氯噻唑
‑5‑
基)
‑8‑
甲基
‑7‑
氧代
‑6‑
苯基
‑
2，3
‑
二氢噻唑并[3，2
‑
a]嘧啶
‑4‑‑5‑
醇盐的方法解决：
[0015][0016]其中星号＊显示立体源中心；
[0017]该方法包括使对映体富集形式的式1的2
‑
[2
‑
(2
‑
氯噻唑
‑5‑
基)
‑2‑
羟基乙基]硫烷基
‑6‑
羟基
‑3‑
甲基
‑5‑
苯基嘧啶
‑4‑
酮或其互变异构体或不同互变异构体的混合物与活化剂反应，该活化剂增强式1化合物中标有星号的碳原子的亲电性而不促进在所述碳源子处的外消旋化(或者替换地表达为促进在式1化合物中标有星号的碳原子处的分子间S
N
2攻击)：
[0018][0019]其中星号＊显示立体源中心；
[0020]得到对映体富集形式的式(I)化合物。
[0021]专利技术详述
[0022]定义
[0023]“对映体富集形式”的式(I)的3
‑
(2
‑
氯噻唑
‑5‑
基)
‑8‑
甲基
‑7‑
氧代
‑6‑
苯基
‑
2，3
‑
二氢噻唑并[3，2
‑
a]嘧啶
‑4‑‑5‑
醇盐或者呈“对映体富集形式”的化合物(I)以及类似术语表示非外消旋化合物(I)，其中S对映体或R对映体占优势或者甚至作为唯一立体异构体存在。化合物(I)具有在带有噻唑环且标有星号的环碳原子处的单一立体源中心。
[0024]“对映体富集形式”的式1的2
‑
[2
‑
(2
‑
氯噻唑
‑5‑
基)
‑2‑
羟基乙基]硫烷基
‑6‑
羟基
‑3‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备对映体富集形式的式(I)的3
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(2
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氯噻唑
‑5‑
基)
‑8‑
甲基
‑7‑
氧代
‑6‑
苯基
‑
2，3
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二氢噻唑并[3，2
‑
a]嘧啶
‑4‑‑5‑
醇盐的方法：其中星号＊显示立体源中心；所述方法包括使对映体富集形式的式1的2
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[2
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(2
‑
氯噻唑
‑5‑
基)
‑2‑
羟基乙基]硫烷基
‑6‑
羟基
‑3‑
甲基
‑5‑
苯基嘧啶
‑4‑
酮或其互变异构体与活化剂反应，所述活化剂增强式1化合物中标有星号的碳原子的亲电性而不促进在所述碳原子处的外消旋化：其中星号＊显示立体源中心；得到对映体富集形式的式(I)化合物。2.根据权利要求1的方法，其中所述活化剂选自P(OR1)2Cl、P(OR1)Cl2、P(＝O)(OR1)2Cl、P(＝O)(OR1)Cl2，其中在四种上述化合物中的各R1独立地为C1‑
C4烷基；PCI3、P(＝O)Cl3、聚磷酸、P4O
10
、Mitsunobu型试剂、与卤化剂组合的三苯基膦，SO3与选自胺、羧酰胺和含有1、2或3个碱性氮环原子的杂芳族化合物的路易斯碱的配合物；S(O)Cl2、CH3S(O)2Cl、羰基二咪唑(CDI)、Vilsmeier试剂、N，N
‑
二甲基甲酰胺和/或N，N
‑
二甲基乙酰胺与路易斯酸的配合物；以及上述活化剂中两种或更多种的混合物。3.根据权利要求2的方法，其中所述活化剂选自P(OR1)2Cl、P(OR1)Cl2、P(＝O)(OR1)2Cl，其中在三种上述化合物中的各R1独立地为C1‑
C4烷基；PCl3、P(O)Cl3、SO3/二甲基甲酰胺配合物、SOCl2、CH3S(＝O)2Cl、CDI和Mitsunobu型试剂；尤其选自氯亚磷酸二甲酯(P(OCH3)2Cl)、氯亚磷酸二乙酯(P(OCH2CH3)2Cl)、二氯亚磷酸甲酯(P(OCH3)Cl2)、二氯亚磷酸乙酯(P(OCH2CH3)Cl2)、PCl3、P(O)Cl3、SO3/二甲基甲酰胺配合物、SOCl2、CH3S(＝O)2Cl、CDI和
Mitsunobu型试剂。4.根据权利要求3的方法，其中所述活化剂选自氯亚磷酸二甲酯(P(OCH3)2Cl)、氯亚磷酸二乙酯(P(OCH2CH3)2Cl)、二氯亚磷酸甲酯(P(OCH3)Cl2)、二氯亚磷酸乙酯(P(OCH2CH3)Cl2)、PCl3、P(O)Cl3、SO3/二甲基甲酰胺配合物、CH3S(＝O)2Cl和CDI，尤其选自氯亚磷酸二甲酯(P(OCH3)2Cl)、氯亚磷酸二乙酯(P(OCH2CH3)2Cl)、二氯亚磷酸甲酯(P(OCH3)Cl2)、二氯亚磷酸乙酯(P(OCH2CH3)Cl2)、PCl3和SO3/二甲基甲酰胺配合物。5.根据权利要求4的方法，其中所述活化剂选自氯亚磷酸二甲酯(P(OCH3)2Cl)、氯亚磷酸二乙酯(P(OCH2CH3)2Cl)和PCl3。6.根据权利要求5的方法，其中所述活化剂选自氯亚磷酸二甲酯(P(OCH3)2Cl)和氯亚磷酸二乙酯(P(OCH2CH3)2Cl)。7.根据前述权利要求中任一项的方法，其中式1化合物和所述活化剂以10∶1
‑
1∶10，优选2∶1
‑
1∶5的摩尔比使用。8.根据权利要求7的方法，其中式1化合物和所述活化剂以1∶1
‑
1∶4，优选1∶1
‑
1∶3，尤其是1∶1
‑
1∶2的摩尔比使用。9.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述反应在
‑
80℃至120℃，优选
‑
20℃至100℃，尤其是
‑
10℃至90℃的温度下进行。10.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述反应在溶剂存在下进行，其中所述溶剂优选选自极性非质子溶剂，极性非质子溶剂和水的混合物，乙酸C1‑
C4烷基酯，氯化链烷烃，芳族溶剂，杂环溶剂及其混合物。11.根据权利要求10的方法，其中所述溶剂选自二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二丁基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、四氢呋喃和水的混合物、2
‑
甲基四氢呋喃、二烷类、二甲亚砜、乙腈、N
‑
甲基吡咯烷酮、N
‑
正丁基吡咯烷酮、N
‑
叔丁基吡咯烷酮、环丁砜、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸亚丙酯、γ
‑
戊内酯、N，N，N
′
，N
′‑
四丁基脲、1，3
‑
二甲基
‑2‑
咪唑啉酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、三氟甲苯、二甲苯类、氯苯、二氯苯、4
‑
甲酰基吗...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：巴斯夫欧洲公司，
类型：发明
国别省市：