【技术实现步骤摘要】
(一)本专利技术涉及一种有机化合物的合成方法，具体地说涉及一种3-三氟甲基吡啶和3-二氟甲基吡啶类化合物的合成方法。
技术介绍
0、(二)
技术介绍
1、在药物化学领域中，三氟甲基是一类十分重要的官能团(参见chem.rev.,2011,111,4475-4521.chem.soc.rev.,2008,37,320-330.)。向药物分子中引入三氟甲基，能显著的改善药物分子的脂溶性、代谢稳定性、电负性以及生物利用度。截至2019年，有79个已上市的药物分子含有三氟甲基基团(如celecoxib、letermovir、doravirine、telotristatetiprate等)，且分布于肿瘤、感染性疾病、心脑血管疾病、神经系统疾病等各个领域。另一方面，二氟甲基作为醇羟基和硫羟基的生物电子等排体，在药物分子设计中的重要性也日益显现(参见nature chem.,2017,9,918-923.)。因此，如何以高效、绿色、经济的模式向有机分子中引入三氟甲基和二氟甲基始终是合成化学家及药物化学家不懈努力的方向。
2、3-三氟甲基吡啶和3-二氟甲基吡啶骨架广泛存在于药物、农药和功能材料等领域中(如上市药物tipranavir,apalutamide)，此外，它们还是通用的合成中间体和金属配体(如常用的光催化剂ir[df(cf3)ppy]2(dtbbpy)pf6)。合成3-三氟甲基吡啶和3-二氟甲基吡啶类化合物最常用的方法是3-卤素(或拟卤基团)取代的吡啶类化合物在金属催化剂的作用下与三氟甲基源或二氟甲基源之间的交叉
技术实现思路
0、(三)
技术实现思路
1、针对现有技术中存在的不足，有必要开发更加高效的，且以固体的三氟甲基化试剂作为三氟甲基来源的合成3-三氟甲基吡啶或3-二氟甲基吡啶类化合物的方法。
2、本专利技术提供了一种可见光促进的3-三氟甲基吡啶或3-二氟甲基吡啶类化合物的合成方法。包括如下步骤：
3、式i所示吡啶类化合物,甲基丙酮酸酯，丁炔二酸二甲酯反应制备式ii所式的噁唑嗪酮-吡啶络合物；
4、与氟烷基化试剂在碱和溶剂存在的条件下，经光敏剂、可见光照射，于15～35℃反应制备得到式iii化合物，与酸反应后，制备得到式iv所示的3-氟烷基取代的吡啶类化合物，
5、
6、其中，r为氢、甲基、甲氧基、甲硫基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、腈基中的一种或多种，
7、其中，所述的光敏剂、式ii所示的噁唑嗪酮-吡啶络合物、氟烷基化试剂、碱物质的量之比为0.01-0.05:1:1.0-2.0:1.0-3.0。
8、其中，所述的光敏剂为下列之一：ru(bpy)3cl2·6h2o,ru(phen3)cl2,ru(bpy)3(pf6)2,fac-ir(ppy)3,ir(ppy)2(dtbbpy)pf6,4czipn，结构式为：
9、
10、其中，所述氟烷基化试剂包括三氟甲基化试剂或二氟甲基化试剂，包括cf3so2cl，umemoto reagent,togni’reagent,2-btso2f2h中的一种，结构式为：
11、
12、其中，所述光敏剂优选地为ru(bpy)3cl2·6h2o。
13、其中，所述三氟甲基化试剂比较优选地为umemoto reagent i,二氟甲基化试剂为2-btso2f2h。
14、其中，所述有机溶剂可以为乙腈、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、二氯甲烷、环戊基甲基醚、三氟甲苯、乙酸乙酯中的一种。
15、比较优选地，所述有机溶剂为乙腈或n-甲基吡咯烷酮。
16、其中，所述碱可以为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、醋酸钾、磷酸钾、dbu或三乙胺。
17、比较优选地，所述碱为碳酸钾。
18、本专利技术上述一种3-三氟甲基吡啶或3-二氟甲基吡啶类化合物的合成方法，具体按如下步骤进行：
19、在惰性气体保护下，向干燥的schlenk反应管中加入式i所示吡啶类化合物(1.0eq.),甲基丙酮酸酯(2.0eq.),乙腈(4.0ml)。边搅拌边逐滴加入丁炔二酸二甲酯(2.0eq.),室温下搅拌2～48h。tlc显示原料转化完全,真空下移除溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱，tlc跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液，蒸除溶剂得到所述的式ii所示的噁唑嗪酮-吡啶络合物。
20、在惰性气体保护下，向干燥的schlenk反应管中加入光敏剂，式ii所示噁唑嗪酮-吡啶络合物(1.0eq.),氟烷基化试剂,碱和溶剂。将反应液置于距15wblue led光源3厘米处，并于15～35℃下反应6～14小时。tlc显示原料转化完全，加入6n盐酸，在60℃下搅拌24小时。反应结束后，得到反应液经后处理得到式iv所示的3-氟烷基取代的吡啶类化合物；所述的光敏剂、式i所示噁唑嗪酮-吡啶络合物、氟烷基化试剂、碱物质的量之比为0.01-0.05:1:1.0-2.0:1.0-3.0。
21、
22、其中，r为氢、甲基、甲氧基、甲硫基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、腈基中的一种或多种，或为
23、所述的光敏剂为下列之一：ru(bpy)3cl2·6h2o,ru(phen3)cl2,ru(bpy)3(pf6)2,fac-ir(ppy)3,ir(ppy)2(dtbbpy)pf6,4czipn。结构式为：
24、
25、进一步，本专利技术所述氟烷基化试剂本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种可见光促进的3-三氟甲基吡啶或3-二氟甲基吡啶类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的光敏剂、式II所示的噁唑嗪酮-吡啶络合物、氟烷基化试剂、碱物质的量之比为0.01-0.05:1:1.0-2.0:1.0-3.0。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的光敏剂为下列之一：Ru(bpy)3Cl2·6H2O,Ru(Phen3)Cl2,Ru(bpy)3(PF6)2,fac-Ir(ppy)3,Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6,4CzIPN，结构式为：
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氟烷基化试剂包括三氟甲基化试剂或二氟甲基化试剂，包括CF3SO2Cl，
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述光敏剂为Ru(bpy)3Cl2·6H2O。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述三氟甲基化试剂为Umemotoreagent,二氟甲基化试剂为2-BTSO2F2H。
7.根据权利要求1所述的制备方法，
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈或N-甲基吡咯烷酮。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、醋酸钾、磷酸钾、DBU或三乙胺。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述碱为碳酸钾。
...【技术特征摘要】
1.一种可见光促进的3-三氟甲基吡啶或3-二氟甲基吡啶类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的光敏剂、式ii所示的噁唑嗪酮-吡啶络合物、氟烷基化试剂、碱物质的量之比为0.01-0.05:1:1.0-2.0:1.0-3.0。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的光敏剂为下列之一：ru(bpy)3cl2·6h2o,ru(phen3)cl2,ru(bpy)3(pf6)2,fac-ir(ppy)3,ir(ppy)2(dtbbpy)pf6,4czipn，结构式为：
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氟烷基化试剂包括三氟甲基化试剂或二氟甲基化试剂，包括cf3so2cl，
5.根据权利要求3所述的制备方法...
【专利技术属性】
技术研发人员：鄢永亮，程厚安，鲍汉扬，李原强，吴立才，
申请(专利权)人：瑞博杭州医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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