【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药合成领域，具体涉及一种手性相转移催化剂催化合成洛替拉纳(lotilaner)关键中间体的方法。
技术介绍
1、洛替拉纳/英文名称：lotilaner的化合物专利于2009-12-17由诺华股份有限公司递交，国际公开号为wo2010070068。
2、目前公开的路线除原研诺华的动物保健部门公开的路线(参考路线1，wo2022016490和wo2022020585)和麦蒂辛生物医药科技成都有限公司公开的一条路线(参考路线2，cn112457267a)外。还未有其他路线被公开。
3、参考路线1(wo2022016490和wo2022020585)：
4、
5、参考路线2：(cn112457267a)
6、
7、在参考路线1中，需要使用催化剂：得到ee值为80％的化合物，然后重结晶，才能得到s构型收率96.5％，r构型收率3.5％,ee值为93％的产物，该路线中起始物料比较昂贵，而且手性催化剂的用量较大，需要用到10mol％的量。在参考路线2的合成路线中，则需要用到贵金属钯催化剂和手性拆分试剂，而手性拆分的方法往往损失较大。
8、鉴于上述现有公开路线中存在的缺陷，有必要开发更加具备技术效果的工艺路线。
技术实现思路
1、为解决上述提到的问题，本专利技术设计开发了一种手性相转移催化剂以及催化合成洛替拉纳(lotilaner)关键中间体的方法。
2、第一方面，本专利技术提供了化合物
3、
4、其中，所述反应试剂为alcl3和acocl。
5、所述溶液为二氯甲烷。
6、另一方面，提供了化合物s4的制备方法，由化合物s3反应制备化合物s4。
7、
8、r1为cl，br，f，i或h，最优选地为cl。
9、其中，格氏反应中需加入二溴乙烷，其他反应试剂可以为mg/iprmgcl-licl，所述反应溶剂为thf。
10、进一步，化合物s4反应制备化合物s5。
11、
12、其中，所述反应溶剂为thf。
13、r1的定义与上述相同。
14、上述化合物s5和化合物s2进一步反应制备化合物s6。
15、
16、其中，所述反应试剂为碱如et3n。
17、所述溶剂可以为mtbe。
18、所述反应试剂可以为socl2。
19、r1的定义与上述相同。
20、进一步，化合物s6反应制备化合物s7。
21、
22、其中，所述反应试剂ho-nh2。
23、进一步，化合物s7反应制备化合物s8。
24、
25、第二方面，本专利技术提供了催化剂的制备方法，下述为合成相转移催化剂cat.1-7的反应方程式，
26、
27、具体为由芳基苄溴与奎宁化合物反应制备。
28、其中，所述反应溶剂可以为丙酮。
29、化合物s7制备中，本专利技术较优选的一种实施方式为：
30、
31、化合物s7制备中，本专利技术最优选的一种实施方式为：
32、
33、本专利技术合成了相转移催化剂cat.1-7，用来催化合成s7，但是同等条件下(5mol％的相转移催化剂)，发现cat.7作为催化剂催化合成得到的产物s7的ee值(66.8％ee)不如cat.5(82.4％ee)和cat.6(76.3％ee)。目前，cat.5和cat.6还没有报道用来合成s7及其类似的结构产物，而且整条合成路线中，本专利技术路线没有直接用到昂贵的关键原料s5(3，4，5-三氯苯基三氟乙酮)，而是采取从最简单，便宜的原料出发通过原位合成格氏试剂策略，一锅法高收率合成关键原料s5(step 2和step 3)，这样大大节约了合成成本，使得整个合成路线变得更加高效实用。
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1.一种S7化合物的制备方法，其特征在于，由S6化合物与羟胺在催化剂的作用下制备，
2.一种S7化合物的制备方法，其特征在于，由S6化合物与羟胺在催化剂的作用下制备，
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，R1为氯。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂由芳基苄溴与奎宁化合物制备，
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为-20℃至室温。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述反应液放置-20℃下，加入羟胺水溶液与碱。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述反应碱为无机碱。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为丙酮。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述S6化合物的制备包括如下步骤：
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中需加入二溴乙烷。
【技术特征摘要】
1.一种s7化合物的制备方法，其特征在于，由s6化合物与羟胺在催化剂的作用下制备，
2.一种s7化合物的制备方法，其特征在于，由s6化合物与羟胺在催化剂的作用下制备，
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，r1为氯。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂由芳基苄溴与奎宁化合物制备，
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为-20℃至室温。
【专利技术属性】
技术研发人员：黄林，李原强，侯美凤，张晗月，
申请(专利权)人：瑞博杭州医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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