胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的稳定化药物制剂制造技术

本发明专利技术公开了胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的稳定化药物制剂。具体地，本申请涉及包含(a)至少一种胰岛素类似物和/或衍生物；和(b)Zn(II)；和(c)山梨醇；和(d)任选的鱼精蛋白的药物制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及至少一种胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的药物制剂、用于制备所述至少一种胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的药物制剂的方法以及相关试剂盒。本专利技术还涉及至少一种胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的药物制剂以及相关试剂盒，其用于治疗糖尿病、高血糖症，和/或用于降低血糖水平。本专利技术还涉及医学装置，其用于将至少一种胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的药物制剂给药至动物和/或人类。
技术介绍
糖尿病是一种几乎完全丧失利用葡萄糖的能力的代谢病症。数十年来，胰岛素已被用于治疗糖尿病。已开发出数种胰岛素制剂，例如胰岛素锌悬浮液(含有Zn(II))、含有鱼精蛋白的制剂等。此外，通过发展出速效胰岛素类似物(例如门冬胰岛素(insulin aspart)、赖脯胰岛素(insulin lispro)、赖谷胰岛素(insulin glulisine))以及长效胰岛素类似物和衍生物(例如地特胰岛素(insulin detemir)、德谷胰岛素(insulin degludec)、甘精胰岛素(insulin glargin))，活性药物成分胰岛素本身已经被修饰。速效胰岛素制剂通常是胰岛素溶液，而长效胰岛素制剂可以是含有呈晶体和/或无定型形式的胰岛素的悬浮液，其中所述形式是通过单独添加锌盐或通过添加鱼精蛋白或通过二者的组合而沉淀的。胰岛素制剂的化学和物理稳定性至为重要。胰岛素制剂通常是通过使用笔型注射装置或胰岛素泵来施用的，其中所述胰岛素制剂被储藏在药筒中，直到整个药筒变空。胰岛素制剂也可以储藏在小瓶内，对于制剂的整个储藏期间的化学以及物理稳定性而言，需要稳定的制剂。胰岛素、胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的化学和/或物理稳定性极大地取决于药物制剂，例如溶剂、pH值与赋形剂。Brange等人(Acta Pharm,Nord.4(3),pp.149-158,1992)公开了与胰岛素化学稳定性有关的几种观点。WO2004/080480公开了包含经酸稳定化的胰岛素的药物制剂。GB 835,638公开了具有延长效用的胰岛素结晶悬浮液。WO 98/56406公开了稳定的胰岛素制剂。US 6,489,292公开了不含苯酚及甲酚的稳定水性胰岛素制剂。US6,211,144公开了用于肺部递送的稳定浓缩胰岛素制剂。Bhatt等(Pharmaceutical Research,Vol.7,No.6,pp.593-599,1990)公开了肽降解的化学途径。Patel等(Pharmaceutical Research,Vol.7,No.7,pp.703-711,1990)公开了肽降解的化学途径。Tyler-Cross等(The Journal of Biological Chemistry,Vol.266,No.33,Issue of November 25,pp.22549-22556,1991)公开了氨基酸序列、缓冲剂以及离子强度对于天冬酰胺残基在小肽中去酰胺化的速率与机制的影响。GB 840,870公开了胰岛素制剂中的或有关的改进。US 6,852,694公开了经稳定化的胰岛素制剂。Galloway等(Diabetes-The Journal of the American Diabetes Association,Vol.21,No.Suppl.2,pp.637-648,1972)公开了新形式的胰岛素。Jackson等公开了关于中性普通胰岛素的几种观点(Diabetes-The Journal of theAmerican Diabetes Association,Vol.21,No.4,pp.235-245,1972)。Lill(Pharmazie in unserer Zeit,No.1,pp.56-61,2001)公开了关于胰岛素制剂的一般性观点。医学产品H Normal 3mL Pen的德文产品说明书公开了含有人类胰岛素、间甲酚、甘油、水和任选地含有用于pH调节的盐酸与氢氧化钠的制剂。医学产品的德文产品说明书公开了含有人胰岛素、氯化锌、甘油、间甲酚、水和任选的pH调节用氢氧化钠和盐酸的制剂。医学产品的FDA标签公开了含有甘精胰岛素、锌、间甲酚、甘油85％、聚山梨酯20和注射用水的制剂，其中通过添加盐酸和/或氢氧化钠水溶液调节pH至约4。医学产品的FDA标签公开了含有赖脯胰岛素、甘油、磷酸氢二钠、间甲酚、氧化锌、苯酚和注射用水的制剂，其中通过添加盐酸和/或氢氧化钠水溶液调节pH至7.0-7.8。医学产品的FDA标签公开了含有赖谷胰岛素、间甲酚、氨丁三醇、氯化钠、聚山梨酯20和注射用水的制剂，其中通过添加盐酸和/或氢氧化钠水溶液调节pH至7.0-7.8。胰岛素、胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物在水性介质中的溶解性取决于pH值。例如，显示最低溶解性与等电点接近，所述等电点对于人胰岛素来说约在pH 5.3和5.4左右。可以在低于4或高于7的pH值处观察到极佳溶解性。但是，胰岛素在强酸条件和强碱条件下遭受降解。因此，含有胰岛素、胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的大多数医学产品具有7.2-7.4的pH值，且大多使用缓冲剂来达到pH并将其维持在这个范围内。目前出乎意料地发现包含至少一种胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物且包含山梨醇的替代性水性药物制剂显示出优异的化学与物理稳定性，使得此水性药物制剂有资格作为具有限定储藏期的医学产品。
技术实现思路
本专利技术的一个实施方案涉及一种药物制剂，其包含(a)至少一种胰岛素类似物和/或衍生物；和(b)Zn(II)；和(c)山梨醇；和(d)任选的鱼精蛋白。在另一实施方案中，根据本专利技术的药物制剂包含山梨醇，其存在浓度足以将本专利技术的水性药物制剂的渗透压调节至以下范围内：200mOsmol/kg至350mOsmol/kg、200mOsmol/kg至300mOsmol/kg、230mOsmol/kg至290mOsmol/kg、或者260mOsmol/kg。在另一实施方案中，根据本专利技术的药物制剂是水性药物制剂。在另一实施方案中，根据本专利技术的药物制剂包含至少一种胰岛素类似物和/或衍生物，其具有4.0-6.0、4.5-6.0、4.5-5.5、5.0-5.5、5.0-5.2或5.1的等电点(IEP)。在另一实施方案中，根据本专利技术的药物制剂具有以下pH值范围：6.0-9.0、6.5-8.5、7.0-8.0、7.0-7.8、7.1-7.6，或者7.2、7.3、7.4或7.5，或者7.4。在另一实施方案中，根据本专利技术的药物制剂包含至少一种胰岛素类似物，其选自门冬胰岛素、赖脯胰岛素和/或赖谷胰岛素。在一个实施方式中，根据本专利技术的药物制剂包含胰岛素类似物，其为赖脯胰岛素。在一个实施方式中，根据本专利技术的药物制剂包含胰岛素类似物，其为门冬胰岛素。在一个实施方式中，根据本专利技术的药物制剂包含胰岛素类似物，其为赖谷胰岛素。在另一实施方案中，根据本专利技术的药物制剂包含胰岛素衍生物，其选自地特胰岛素和/或德谷胰岛素。在一个实施方式中，根据本专利技术的药物制剂包含胰岛素衍生物，其为地特胰岛素。在一个实施方式中，根据本专利技术的药物制剂包含胰岛素衍生物，其为德谷胰岛素。在另一实施方案中，根据本专利技术的药物制剂包含以以下浓本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物制剂，其包含(a)至少一种胰岛素类似物和/或衍生物；和(b)Zn(II)；和(c)山梨醇；和(d)任选的鱼精蛋白。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.09 EP 14305025.0;2014.01.09 US 61/925,4931.一种药物制剂，其包含(a)至少一种胰岛素类似物和/或衍生物；和(b)Zn(II)；和(c)山梨醇；和(d)任选的鱼精蛋白。2.根据权利要求1的药物制剂，其中所述药物制剂是水性药物制剂。3.根据权利要求1或2的药物制剂，其中所述药物制剂具有6.0至9.0范围内的pH值。4.根据权利要求3的药物制剂，其中所述药物制剂具有7.0至7.8范围内的pH值。5.如权利要求1至4的一项或多项中所述的药物制剂，其中所述胰岛素类似物选自门冬胰岛素、赖脯胰岛素和赖谷胰岛素。6.如权利要求1至4的一项或多项中所述的药物制剂，其中所述胰岛素衍生物是地特胰岛素和/或德谷胰岛素。7.如权利要求1至6的一项或多项中所述的药物制剂，其中所述胰岛素类似物和/或衍生物以10U/mL至1000U/mL的浓度存在。8.如权利要求1至7的一项或多项中所述的药物制剂，其中Zn(II)以0.0100至0.0600mg/100U所述胰岛素类似物和/或衍生物的浓度存在。9.如权利要求1至8的一项或多项中所述的药物制剂，其中所述药物制剂还包含氯化钠。10.如权利要求9所述的药物制剂，其中氯化钠以0.01至6.0mg/mL的浓度存在。11.如权利要求1至10的一项或多项中所述的药物制剂，其中鱼精蛋白以0.1至0.5mg/mL的浓度存在。12.如权利要求1至11的一项或多项中所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含一种或多种其它活性药物成分。13.根据权利要求12的药物制剂，其中所述其它活性药物成分是抗糖尿病剂。14.根据权利要求12或13的药物制剂，其中所述其它活性药物成分是选自以下的抗糖尿病剂：(a)GLP-1受体激动剂；(b)GLP-1受体/胰高血糖素受体双重激动剂；(c)人FGF-21；(d)FGF-21类似物；(e)FGF-21衍生物；(f)胰岛素；(g)人胰岛素；(h)胰岛素类似物；和(i)胰岛素衍生物。15.如权利要求1至14的一项或多项中所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含超过一种胰岛素类似物和/或衍生物，其中一种胰岛素类似物和/或衍生物是速效胰岛素且一种胰岛素类似物和/或衍生物是长效胰岛素。16.根据权利要求15的药物制剂，其中所述速效胰岛素是选自以下的一种或多种胰岛素：门冬胰岛素、赖脯胰岛素和赖谷胰岛素，且其中所述长效胰岛素是选自以下的一种或多种胰岛素：地特胰岛素和德谷胰岛素。17.如权利要求1至16的一项或多项中所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含：(a)3.5mg/mL门冬胰岛素；(b)31.62mg/mL山梨醇；(c)1.72mg/mL间甲酚；(d)1.50mg/mL苯酚；(e)0.0196mg/mL Zn(II)；(f)0.58mg/mL氯化钠；(g)1.88mg\...

【专利技术属性】
技术研发人员：O·布莱，P·卢斯，B·彼得林戈迈尔，W卡姆，H·伯克托尔德，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：法国;FR