本申请公开了适合于皮下施用(例如经由预填充注射器)的高浓度单克隆抗体配制剂。具体地，本申请公开了一种配制剂，其包含浓度为约200mg/mL或更高的、悬浮在非水成悬浮媒介中的喷雾干燥单克隆抗体，其中该悬浮媒介的粘度低于约20厘泊。本申请还公开了：装有该配制剂的皮下施用装置，制备该配制剂的方法，制造包含该悬浮配制剂的制品的方法，该配制剂在制备药物中的用途，和用该配制剂治疗患者的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】高浓度单克隆抗体配制剂 对相关申请的交叉引用 本申请要求2012年5月18日提交的美国临时申请流水号No. 61/649, 146的权益， 据此通过述及完整收录该申请。 专利
本专利技术涉及适合于皮下施用（例如经由预填充注射器）的高浓度单克隆抗体配制 齐U。特别地，本专利技术涉及一种配制剂，其包含浓度为约200mg/mL或更高、悬浮在非水成悬浮 媒介中的喷雾干燥单克隆抗体，其中悬浮媒介的粘度低于约20厘泊。本专利技术还涉及其中装 有该配制剂的皮下施用装置，生成该悬浮配制剂的方法，生成包含该悬浮配制剂的制品的 方法，该悬浮配制剂在制备药物中的用途，及用该悬浮配制剂治疗患者的方法。 专利技术背景 通过皮下（SC)注射在门诊施加高剂量单克隆抗体（数mg每kg)是治疗慢性疾患 的一种优选投递形式（Stockwin 和 Holmes, Expert Opin Biol Ther 3:1133-1152 (2003); Shire等人，J Pharm Sci 93:1390-1402(2004))。需要使用注射器、自动注射器、或其 它装置注射的皮下施用途径一般对配制剂产品的注射体积和溶液粘度具有限制，并且在 注射力和时间方面对装置的功能性具有限制。为了在有限的注射时间、体积、和力量下 投递高剂量的单克隆抗体，皮下施用需要高浓度单克隆抗体配制剂（l〇〇mg/mL或更大） (Stockwin 和 Holmes, Expert Opin Biol Ther 3:1133-1152(2003) ;Shire 等人，J Pharm Sci 93:1390-1402(2004))。开发高蛋白质浓度配制剂的一项潜在挑战是浓度依赖性溶 液粘度。注射力（或滑移力）是一种复杂的因素，受到溶液粘度、针头的尺寸（即针头规 格）、和容器/封闭器（closure)的表面张力的影响。针头越小，例如>26号，给患者的疼 痛感觉越小。Overcashier及其同事根据Hagen-Poiseuille方程以针头规格的函数的形 式建立了粘度 _ 滑移力关系（Overcashier 等人，Am. Pharm Rev. 9 (6) :77_83 (2006))。使 用27号薄壁（TW)针头（ID，min. :0. 241mm)，液体粘度应当保持低于20厘泊，以避免超过 20牛顿的滑移力。不幸的是，配制剂科学家一直受到高单克隆抗体浓度和高溶液粘度的矛 盾现实的挑战（Shire 等人，J Pharm Sci 93:1390-1402(2004) ;Kanai 等人，J Pharm Sci 97:4219-4227(2005))。高单克隆抗体浓度的液体配制剂的另一项挑战是蛋白质的物理稳 定性。在高单克隆抗体浓度液体溶液中一般观察到更大的聚集率（aggregation rate)和 不想要的乳白光（Alford等人，J Pharm Sci 97:3005-3021(2008) ;Salinas等人，J Pharm Sci 99:82-93(2010) ;Sukumar 等人，Pharm Res 21:1087-1093(2004))。 已经尝试了不同的配制剂策略以降低高浓度单克隆抗体液体溶液的粘度，用盐、 氨基酸、或糖进行配制以经由中等离子强度平衡斥力和引力（Sukumar等人，Pharm Res 21:1087-1093(2004) ;He 等人，J Pharm Sci 100:1330-1340(2011))。然而，这些办法 的有效性在单克隆抗体浓度超过l〇〇mg/mL时或由于某些单克隆抗体的特定特征可能受 到限制。Dani及其同事应用在皮下注射之前重建喷雾干燥的单克隆抗体粉末以制备高 单克隆抗体浓度液体溶液的办法（Dani等人，J Pharm Sci 96:1504-1517(2007))。这 种办法当然能够在整个货架期期间提高固态蛋白质稳定性，然而仍然存在高粘度问题， 因为喷雾干燥的单克隆抗体粉末需要在注射前以成高单克隆抗体浓度重建。新近出现 了一种使用单克隆抗体结晶颗粒悬浮液的基于粉末的办法（Yang等人，Proc Natl Acad Sci 100:6934-6939(2003) ;Trilisky 等人，Crystallization and liquid-liquid phase separation of monoclonal antibodies and Fc-fusion proteins:Screening results，AICHE 在线出版 DOI 10, 1002/btrp. 621 (由 Wiley Online Library 出版） (2011))。它基于如下的理解，即晶体单克隆抗体悬浮液的粘度可能比相同单克隆抗体浓 度的液体配制剂更低。然而，在这些参考文献中没有提供粘度或注射力数据，并且这个概 念仍然是猜测性的。而且，虽然已经呈现了一些成功的范例，但是单克隆抗体结晶还不 是一种成熟的可用于广泛单克隆抗体的工艺平台（Trilisky等人，Crystallization and liquid-liquid phase separation of monoclonal antibodies and Fc-fusion proteins: Screening results, AICHE 在线出版DOI 10, 1002/btrp. 621(由 Wiley Online Library 出版）（2011))。 本专利技术呈现了一种不同的基于粉末的概念，采用非水成悬浮媒介中的高浓度单克 隆抗体粉末悬浮液。悬浮办法已经有全面评述（Floyd和Jain, Injectable emulsions and suspensions，收录在 Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems Volume 2(1^6匕61'11^11碰，1^6861丽，1^111^163编）.〇61^61'，附，附，卩261-318(1996);六1^^等 人，J Parent Sci&Techn 41:88-96(1987))，并且已经报道了植物油诸如芝麻油（Larsen等 人，Eur J Pharm Sci 29:348-354(2006) ;Hirano 等人，J Pharm Sci 71:495-500(1982))、 大豆油（Salmer6n 等人，Drug Dev Ind Pharm 23:133-136(1997) ;Karasulu 等人，Drug Dev 14:225-233 (2007))、和花生油（Santucci 等人，J Contr Rel 42:157-164(1996))中 的微球/乳化悬浮液，作为胃肠外注射剂。由于缺失与DLVO理论（双层抗衡离子所致范德 华引力和静电排斥）相关的电效应，影响非水成悬浮液性质的物理和化学力可以与水成悬 浮液显著不同。 Pena 及其同事（Pena 等人，Intl J Pharm 113:89-96(1995))报道了在含有或 没有聚山梨酯80的辛酸/癸酸甘油三酯（MIGLY0L 812?)油中的无赋形剂牛生长激素 (rbSt)粉末（冻干或喷雾干燥本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种悬浮配制剂，其包含浓度为约200mg/mL或更高的、悬浮在非水成悬浮媒介中的喷雾干燥单克隆抗体，其中悬浮媒介的粘度低于约20厘泊。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.18 US 61/649,1461. 一种悬浮配制剂，其包含浓度为约200mg/mL或更高的、悬浮在非水成悬浮媒介中的 喷雾干燥单克隆抗体，其中悬浮媒介的粘度低于约20厘泊。2. 权利要求1的配制剂，其中悬浮媒介的粘度低于约10厘泊。3. 权利要求2的配制剂，其中悬浮媒介的粘度低于约5厘泊。4. 前述权利要求任一项的配制剂，其中配制剂的注射滑移力为约20牛顿或更小。5. 权利要求4的配制剂，其中配制剂的注射滑移力为约15牛顿或更小。6. 前述权利要求任一项的配制剂，其中配制剂中的平均颗粒尺寸为约2微米至约30微 米。7. 权利要求6的配制剂，其中配制剂中的平均颗粒尺寸为约2微米至约10微米。8. 前述权利要求任一项的配制剂，其中配制剂中的抗体浓度为约200mg/mL至约 500mg/mL〇9. 权利要求8的配制剂，其中配制剂中的抗体浓度为约200mg/mL至约350mg/mL。10. 前述权利要求任一项的配制剂，其进一步包含糖。11. 权利要求10的配制剂，其中糖为海藻糖或蔗糖。12. 权利要求10或11的配制剂，其中糖：单克隆抗体的摩尔比为约50至约400:1。13. 权利要求12的配制剂，其中糖：单克隆抗体的摩尔比为约100至约250:1。14. 前述权利要求任一项的配制剂，其进一步包含表面活性剂。15. 权利要求14的配制剂，其中表面活性剂为聚山梨酯20或聚山梨酯80。16. 前述权利要求任一项的配制剂，其适合于皮下施用。17. 前述权利要求任一项的配制剂，其中单克隆抗体为全长单克隆抗体。18. 权利要求17的配制剂，其中单克隆抗体为人IgGl。19. 前述权利要求任一项的配制剂，其中单克隆抗体为嵌合抗体、人源化抗体、或人抗 体。20. 前述权利要求任一项的配制剂，其中单克隆抗体结合选自下组的抗原：CD20， HER2, VEGF，IL6R，P 7, AP，HER3, EG...
【专利技术属性】
技术研发人员：N·J·阿姆斯特朗，M·N·鲍恩，YF·玛，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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