本发明专利技术提供一种包含凝血酸和抗坏血酸的内服用固体药物制剂，其不发生变色且稳定性极好。该内服用固体药物制剂的特征在于，通过向包含凝血酸和抗坏血酸的制剂中添加聚乙烯醇共聚物和／或部分皂化的聚乙烯醇而组成该制剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种口服用固体药物制剂，该制剂即使包含凝血酸和抗坏血酸时也不 太可能发生变色。
技术介绍
凝血酸具有抗出血(作为抗纤溶酶)、抗过敏和抗炎症等作用，被广泛用作处方 药，并且也被配合在OTC药品中。1979年报道了将凝血酸给予慢性荨麻疹病患时，与荨麻疹 同时出现在该病患中的黄褐斑消失了，此后，开始将凝血酸用于治疗黄褐斑的处方(参见， 例如非专利文献1)。很久之前就已经知道，抗坏血酸抑制黑色素的产生，并且因为抗坏血酸对已经积 累的黑色素的分解作用，它还抑制色素沉着。就OTC药品而言，在含有维生素C作为基本成 分的制剂的已核准适应症中，包括有黑点、雀斑、由晒伤或皮疹引起的色素沉着(参见非专 利文献2)。此外，已经公开了用于治疗色素沉着的含有凝血酸和抗坏血酸的制剂，并且报道 了，与将凝血酸或抗坏血酸作为单一药物给予的情况相比，该制剂显示出对色素沉着的改 善程度更好(参见专利文献1)。此外，本专利技术人公开了含有凝血酸、抗坏血酸和L-半胱氨酸的皮肤美白组合物， 并且发现与同时使用凝血酸和抗坏血酸相比，色素沉着进一步被抑制(参见专利文献2)。 在专利文件2的制剂例中，公开了一种片剂，其除了上述三种组分作为有效成分外，还包含 结晶纤维素、玉米淀粉、低取代水平的羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羟丙甲纤维 素、聚乙二醇、滑石粉和氧化钛作为添加剂。此外，在专利文献3的制剂例中，公开了一种片剂，其除了凝血酸、抗坏血酸、L-半 胱氨酸、吡哆醇盐酸盐和泛酸钙作为有效成分外，还包含结晶纤维素、玉米淀粉、低取代水 平的羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石粉和氧化钛作 为药物添加剂(参见专利文献3)。另一方面，随着牛海绵状脑变(BSE)问题的出现，已经将聚乙烯醇与可聚合乙烯 单体通过共聚合反应获得的聚乙烯醇共聚物(PVA共聚物)用作无明胶的胶囊材料(参见， 例如专利文献4)。除胶囊以外，公开了 PVA共聚物作为片剂或颗粒剂的包衣剂(专利文献 5)或作为药物粘合剂(专利文献6)的医药用途。此外，通过聚醋酸乙烯酯的皂化作用获得的部分皂化的聚乙烯醇具有78至 96mol%的皂化度。至于医药应用，将部分皂化的聚乙烯醇用作片剂或颗粒剂的包衣剂、药 物粘合剂或类似物(参见，例如非专利文献3)。然而，目前还没有公开含有凝血酸、抗坏血酸等作为有效成分，并且进一步含有聚 乙烯醇作为添加剂的制剂，更没有公开进一步含有聚乙烯醇共聚物和/或部分皂化的聚乙 烯醇作为额外添加剂的制剂。 JP-A-4-243825 JP-A-2004-217655 JP-A-2005-314403 JP-A-2007-091670 JP-A-2007-022938 :W02005/01^86 =Pharmacia Vol. 44，No. 5，2008，pp. 437-442 :Ippan-yo Iyakuhin Seizo (Yunyu) Shonin Kijun (Approval Standards for Manufacturing of Non-Prescription Drugs(Import)), Jiho,2008 Iyakuhin Tenkabutsu Jiten (Japanese Pharmaceutical Excipients Directory)2005, Yukuji Nippo Limited,200
技术实现思路
本专利技术人实际上是在试验基础上生产了专利文献1的实施例1中公开的含有凝血 酸与抗坏血酸的颗粒剂，并意识到该颗粒剂在经历长期保存时逐渐变色(赤变)(在温度为 40°C，相对湿度为75%的加速试验中)的问题。也就是说，本专利技术的目的是提供一种口服用固体制剂，其包含凝血酸和抗坏血酸， 并且稳定性极好，不发生变色。为了解决上述问题，本专利技术人反复试验进行了广泛研究以找出哪种添加剂对包含 凝血酸和抗坏血酸作为有效成分的制剂的稳定性做出的贡献最大。结果，本专利技术人发现一个惊人的事实，当将聚乙烯醇共聚物和/或部分皂化的聚 乙烯醇添加到包含凝血酸和抗坏血酸的制剂中时，可以显著防止该制剂的变色。此外，本专利技术人发现，当将聚乙烯醇共聚物和/或部分皂化的聚乙烯醇作为造粒 粘合剂用于本专利技术的制剂中时，可以显著防止该制剂的变色，由此完成本专利技术。也就是说，本专利技术涉及(1) 一种包含凝血酸和抗坏血酸的口服用固体药物制剂，其特征在于，所述固体药 物制剂进一步包含聚乙烯醇共聚物和/或部分皂化的聚乙烯醇，并且本专利技术的优选实施方 式如下所示(2)⑴中所述的口服用固体药物制剂，其特征在于，进一步包含L-半胱氨酸；(3) (1)或( 中所述的口服用固体药物制剂，其特征在于，进一步包含泛酸和/或 吡哆醇；(4) (3)中所述的口服用固体药物制剂，其中所述吡哆醇为吡哆醇盐酸盐；以及(5) (3)或(4)中所述的口服用固体药物制剂，其中所述泛酸为泛酸钙。本专利技术的制剂是稳定的并且有益的，因为即使其中加入有凝血酸和抗坏血酸，也能防止变色。而且，本专利技术是有益的，因为它可以用于获得稳定的制剂，其中即使该制剂中 进一步加入有诸如L-半胱氨酸、吡哆醇盐酸盐和泛酸钙的有效成分，也能防止变色。具体实施例方式本专利技术中的“卩比哆醇”包括吡哆醇及其盐，并且优选为吡哆醇盐酸盐。本专利技术中的“泛酸”包括泛酸及其盐，并且优选为泛酸钙。本专利技术中的凝血酸、抗坏血酸、泛酸钙和吡哆醇盐酸盐分别列举在日本药典第15 版中。本专利技术中的L-半胱氨酸和部分皂化的聚乙烯醇列举在例如，日本药学辅料2003中。本专利技术中的“部分皂化的聚乙烯醇”是通过醋酸乙烯酯的聚合反应获得的部分 皂化的聚醋酸乙烯酯聚合物，并且通常具有78至96mol %的皂化度，并且优选地具有2至 IOOmmVs的粘度。本专利技术中使用的部分皂化的聚乙烯醇是以商品名“Gosenol ” (The Nippon Synthetic Chemical Industry Co.，Ltd)而商业可得的，因此可以容易地得到。此外，包含部分皂化的聚乙烯醇的薄膜包衣基剂(base)是以商品名“Opadry II” (Colorcon Japan Limited)而商业可得的，因此可以容易地得到。本专利技术的“聚乙烯醇共聚物”可以根据W02005/19286或W02002/17848中描述的 方法生产，是通过将平均聚合度为100至2000的部分皂化的聚乙烯醇与至少一种可聚合乙 烯单体以6 4至9 1的重量比进行共聚反应而获得的聚乙烯醇共聚物。所述共聚物在 20°C，2%重量的溶液形式中具有10至300mPa · S的粘度。优选地，聚乙烯醇共聚物是通过将平均聚合度为150至1000的部分皂化的聚乙 烯醇与至少一种可聚合乙烯单体以6 4至9 1的重量比进行共聚反应而获得，并且在 20°C，2%重量的溶液形式中具有10至250mPa · S的粘度。至于使用的可聚合乙烯单体，优选的是丙烯酸、甲基丙烯酸、聚乙二醇等。此外，也优选聚乙烯醇与缩乙二醇醚(聚乙二醇)的共聚物作为本专利技术使用的聚 乙烯醇共聚物。本专利技术中使用的聚乙烯醇共聚物是商业可得的，例如以商品名 “P0VAC0AT”(Nisshin Kasei Co. ,Ltd)或商品名“Kollicoat 本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种包含凝血酸和抗坏血酸的口服用固体药物制剂，其特征在于，所述固体药物制剂进一步包含聚乙烯醇共聚物和／或部分皂化的聚乙烯醇。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：松下刚士，
申请(专利权)人：第一三共健康事业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP
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