变色和气味得到抑制的膜包衣片制造技术

本发明专利技术提供在含有氨甲环酸、抗坏血酸和L-半胱氨酸的片剂中，变色、令人不快的气味得到抑制的稳定性优异的制剂。膜包衣片，其是对含有氨甲环酸、抗坏血酸和L-半胱氨酸的片剂实施含有聚乙烯醇共聚物的包衣膜而成的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】变色和气味得到抑制的膜包衣片
本专利技术涉及含有氨甲环酸、抗坏血酸和L-半胱氨酸的不易产生制剂变色且由制剂产生的气味得到抑制的膜包衣片。
技术介绍
氨甲环酸作为抗纤溶酶剂具有抗出血、抗过敏、抗炎症效果等，广泛用作医疗用药品，也配合在OTC药品中。1979年报告了对慢性荨麻疹患者给予氨甲环酸后，偶然并发的褐黄斑消退，以此为契机，在褐黄斑治疗中开始开具氨甲环酸的处方(以上例如参照非专利文献1)。很早就已知抗坏血酸抑制黑色素的产生的同时，通过将已经蓄积的黑色素分解的作用来抑制色素沉着，在OTC药品中，维生素C主药制剂的批准疗效中有斑、雀斑、晒伤·疹所导致的色素沉着(参照非专利文献2)。此外，公开了含有氨甲环酸和抗坏血酸的色素沉着症治疗用制剂，有报告指出与给予氨甲环酸单药、抗坏血酸单药的情况相比，色素沉着症的改善度更高(参照专利文献1)。进一步地，公开了含有氨甲环酸、抗坏血酸和L-半胱氨酸的美白用组合物，通过氨甲环酸和抗坏血酸的并用，发现进一步抑制了色素沉着(参照专利文献2)。另一方面，对于配合有L-半胱氨酸的固体制剂，半胱氨酸自身的令人不快的气味强，难以直接服用。此外，在掩蔽令人不快的气味的一般性的方法，即，对固体制剂实施以羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素(hypromellose)、聚乙烯基吡咯烷酮等水溶性高分子作为基质的膜包衣的方法中，不能防止半胱氨酸气味，而通过进一步实施糖衣来防止。但是，糖衣步骤存在时间长、制剂增大、对活性成分的稳定性和外观等有影响等缺点(以上参照专利文献3)。作为可以掩蔽L-半胱氨酸的令人不快的气味且可以实现片剂的小型化的简便的技术，可以举出(I)含有聚乙烯醇的部分皂化物的膜包衣片剂(专利文献3)和(II)配合有羧甲基纤维素(carmellose)的膜包衣片剂(专利文献4)。另一方面，本专利技术人实际尝试制备专利文献2中公开的含有氨甲环酸、抗坏血酸和L-半胱氨酸的片剂时，新发现由于长期保存(温度40℃、相对湿度75%的加速试验)而逐渐变色(变红)，进一步还发现存在产生半胱氨酸气味的问题的包衣。此外，在本研究的过程中判明，即使利用上述(I)和(II)的技术时，也难以同时抑制含有氨甲环酸、抗坏血酸、L-半胱氨酸的制剂的变色(变红)和半胱氨酸气味。而且，聚乙烯醇共聚物(PVA共聚物)是聚乙烯醇与聚合性乙烯基单体共聚而成的，以疯牛病(BSE)问题为机会，被用作非明胶胶囊原材料(例如参照专利文献5)。作为PVA共聚物的除胶囊以外的药物用途，公开了作为片剂或颗粒剂的包衣剂(专利文献6)、制剂的粘合剂(专利文献7)的应用。而且，至今未知对含有氨甲环酸、抗坏血酸和L-半胱氨酸等作为有效成分的物质，利用作为添加剂的羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯醇部分皂化物、聚乙烯醇共聚物进行膜包衣而成的片剂。专利文献1：日本特开平4-243825号公报专利文献2：日本特开2004-217655号公报专利文献3：日本特开2008-201711号公报专利文献4：日本特开2005-162619号公报专利文献5：日本特开2007-091670号公报专利文献6：日本特开2007-022938号公报专利文献7：国际申请第2005/019286号小册子非专利文献1：ファルマシアVol.44No.52008p.437-442非专利文献2：一般用医药品制造(输入)承认基准じほう2008年版。
技术实现思路
本专利技术的课题在于，提供在含有氨甲环酸、抗坏血酸和L-半胱氨酸的片剂中，变色(变红)、气味的产生少、稳定性优异的内服用固体制剂。将聚乙烯醇的部分皂化物、聚乙烯醇共聚物用于膜包衣时，由于聚乙烯醇的部分皂化物、聚乙烯醇共聚物的物性所导致的强的粘着性，存在干燥时易产生片剂之间的粘着的问题。将聚乙烯醇的部分皂化物、聚乙烯醇共聚物用于膜包衣时，为了防止片剂之间发生粘着，认为与一直以来使用的羟丙甲基纤维素等膜包衣剂相比，降低包衣步骤中的喷雾量即可。但是，减少包衣剂的喷雾量时，难以确保发挥包衣的效果所需的充分的膜包衣的厚度，难以制备稳定性优异的膜包衣剂。因此，若开发出即使减少包衣剂的喷雾量，也可以确保形成稳定的片剂的膜包衣的厚度的膜包衣的方法，则是有用的。此外，通过控制膜包衣的厚度，即使干燥时间变短，也不易发生片剂之间的粘着，从而可以缩短步骤时间。本专利技术人为了解决上述问题，对于什么样的技术最有助于制剂稳定性，常年反复进行试错试验。结果发现，在含有氨甲环酸、抗坏血酸和L-半胱氨酸等的片剂中，(1)通过使用聚乙烯醇共聚物作为膜包衣剂，或(2)通过对片剂的形状进行改进，可以进行包衣效果(可以抑制片剂与膜包衣的接触面(界面)的变色(变红)且也可以抑制长期保存中的素片(内部)的变色(变红)，进一步还可以抑制气味)优异的膜包衣，从而完成本专利技术。即，本专利技术如下所述，(1)膜包衣片，其是对含有氨甲环酸、抗坏血酸和L-半胱氨酸的素片实施含有聚乙烯醇共聚物的膜包衣而成的。(2)(1)记载的膜包衣片，其中，膜包衣的厚度为60μm以上。(3)(1)记载的膜包衣片，其中，膜包衣的厚度为70μm以上。(4)(1)～(3)中任意一项记载的膜包衣片，其中，厚度/直径的值为0.50以上。(5)(1)～(3)中任意一项记载的膜包衣片，其中，厚度/直径的值为0.60以上。(6)(1)～(5)中任意一项记载的膜包衣片，其中，膜包衣层与素片的界面的变色得到抑制的同时，气味的产生得到抑制。(7)(1)～(6)中任意一项记载的膜包衣片，其中，球冠高/直径的值为0.15以上。(8)(1)～(6)中任意一项记载的膜包衣片，其中，球冠高/直径的值为0.18以上。通过本专利技术，在含有氨甲环酸、抗坏血酸和L-半胱氨酸等的片剂中，可以抑制片剂与膜包衣的接触面的变色(变红)且还可以抑制长期保存中的素片(内部)的变色(变红)，进一步还可以抑制气味，因此是有用的。此外，通过本专利技术，即使缩短干燥时间，也不易发生片剂之间的粘着，可以以短的制备步骤时间制备膜包衣剂。附图说明图1表示本专利技术的膜包衣片的截面图。图中，1：直径(片径)、2：曲率半径。R面表示片剂的上面或下面，O面表示带部分。图2表示本专利技术的膜包衣片的截面图。图中，1：直径(片径)、3：球冠高。R面表示片剂的上面或下面，O面表示带部分。具体实施方式[所使用的物质等]“氨甲环酸”和“抗坏血酸”分别记载于第15版修订日本药典中。“L-半胱氨酸”和“聚乙烯醇部分皂化物”例如记载于医药品添加物规格2003中。“聚乙烯醇共聚物”可以根据WO2005/19286或WO2002/17848中记载的方法来制备，是平均聚合度为100～2000的部分皂化聚乙烯醇与至少一种以上的聚合性乙烯基单体以重量比6:4～9:1的比率共聚而得到的共聚物，是该共聚物在20℃下的2重量%溶液的粘度为10～300mPa·s的聚乙烯醇共聚物。作为聚乙烯醇共聚物，优选为平均聚合度为150～1000的部分皂化聚乙烯醇与至少一种以上的“聚合性乙烯基单体”以重量比6:4～9:1的比率共聚而得到的共聚物，是该共聚物在20℃下的2重量%溶液的粘度为10～250mPa·s的聚乙烯醇共聚物。作为所使用的聚合性乙烯基单体，优选为丙烯酸、甲基丙烯酸、聚乙二醇等。此外，聚乙烯醇与聚乙二醇(macrogol)的共聚物作为本发本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.10.20 JP 2009-2412761.膜包衣片，其是对含有氨甲环酸、抗坏血酸和L-半胱氨酸的素片实施含有聚乙烯醇共聚物的膜包衣而成的，其中，膜包衣的厚度为70μm以上，素片的球冠高/直径...

【专利技术属性】
技术研发人员：松下刚士，望月裕介，真船英一，
申请(专利权)人：第一三共健康事业株式会社，
类型：发明
国别省市：