本申请提供了液体和冻干的重组因子VIII制剂，所述制剂包括聚合物缀合的FVIII如PEG化的因子VIII的制剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】重组因子Vl I I制剂 背景 本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请号61/779, 495和2013年8月 23日提交的美国临时申请号61/869, 191的优先全，其全部内容通过引用在此并入本申请。 甲型血友病是由凝血因子VIII( "FVIII"）缺陷导致并且其是最常见的遗传性凝 血疾病，其预计发生率为每5000个男性中有1个男性。目前对甲型血友病的治疗涉及静脉 内注射重组的或血浆来源的人FVIII。FVIII的注射应出血事件的需求做出或作为预防性 治疗每周施用2至4次。尽管多项研究显示预防性治疗减少甲型血友病的并发症，需要频 繁静脉内注射成为了阻碍患者依从性的屏障并影响患者的生活质量。需要频繁注射主要是 由于FVIII的循环半衰期较短，其在患者体内为12至14小时。 共价加入长链聚合物如聚乙二醇（"PEG"）已显示出使蛋白疗法的半衰期增加， PEG化是将PEG分子与蛋白共价结合。 美国专利号5, 763, 401 (Nayar)披露了稳定的、无白蛋白的、全长重组FVIII 的冻干制剂（"FL-rFVIII"）。美国专利号 7, 632, 921 (Pan 等）和 Mei 等，Rational design of a fully active, long-acting PEGylated factor VII for hemophilia A treatment, 116BL00D 270-279(2010)披露了与一个或多个生物相容性聚合物如PEG共 价结合的半胱氨酸增加的FVIII突变体。美国专利号7, 087, 723(Besman等）涉及无白 蛋白的 FVIII 制剂。Ostefberg.等，Development of a freeze-drieel albumin-free formulation of recombinant factor VIII SQ, Pharmaceutical Research, vol. 14, No ? 7 (1997)，pp. 892-898 和 等，B-domain deleted recombinant factor VIII formulation and stability, Seminars in Hematology, vol. 38, No. 2, suppl. 4(Apr il 2001)，pp. 40-43讨论了 B-结构域缺失的FVIII冻干制剂，包括含有氯化钠、蔗糖、 组氨酸、脱水氯化钙和聚山梨醇酯80的制剂。Fatouros等，Recombinant factor VIII SQ-influence of oxygen, metal ions, pH and ionic strength on its stability in aqueous solution, Int.J. of Pharmaceutics 155(1997) 121-131 披露了rFVIII SQ在不含 白蛋白的溶液中贮存的性质。W02011/027152(JeZek等）披露了 FVIII的制剂。 概述 在一个实施方式中，本专利技术涉及一种rFVIII制剂，所述制剂包括：(a)范围从约 ImM至约5mM的二价阳离子；(b)范围从约150mM至约250mM的氯化钠或氯化钾；（c)范围 从约50ppm至约200ppm的非离子表面活性剂；和（d)范围从约100IU/ml至约5000IU/ml 的rFVIII，其中所述rFVIII包含将在SEQ ID NO: 3的氨基酸序列中的一个或多个非半胱氨 酸残基用半胱氨酸残基取代的氨基酸序列；其中所述rFVIII制剂具有范围从约pH 6. 0至 约pH 7. 5的pH。在另一个实施方式中，本专利技术涉及一种rFVIII制剂，所述制剂包括：(a) 范围从IOmM至IOOmM的MOPS ; (b)范围从以重量计0. 5%至10%的糖或糖醇；（c)范围从 0. 5mM至20mM的二价阳离子；（d)范围从IOmM至IOOmM的氯化钠或氯化钾；（e)范围从50 至150ppm的非离子表面活性剂；和（f)范围从约100IU/ml至约1500IU/ml的rFVIII ;其 中所述rFVIII制剂含有以重量计小于5.0%的具有伯胺或仲胺基团的rFVIII以外的成分。 在又一个实施方式中，本专利技术涉及一种rFVIII制剂，所述制剂包括：(a)范围从 IOmM 至 IOOmM 的 MOPS ; (b)范围从 150mM 至 300mM 的 NaCl ; (c)范围从 ImM 至 20mM 的二价 阳离子；和（d)范围从约100IU/ml至约5000IU/ml的非缀合的rFVIII。在又一个实施方 式中，本专利技术涉及一种rFVIII制剂，所述制剂包括：(a)范围从IOmM至IOOmM的MOPS或组 氨酸；（b)范围从25mM至200mM的NaCl ; (c)范围从ImM至20mM的二价阳离子；和⑷范 围从约l〇〇IU/ml至约5000IU/ml的缀合的rFVIII。在又一个实施方式中，本专利技术涉及一 种rFVIII制剂，所述制剂包括：（a)约OmM，或范围从约ImM至约20mM的组氨酸；(b)范围 从约0. 5 %至20%的鹿糖或海藻糖；（c)范围从约ImM至约5mM的二价阳离子；（d)约OmM， 或范围从约IOmM至约50mM的氯化钠；（e)约OmM，或范围从约20ppm至约80ppm的非离子 表面活性剂；（f)约〇%，或范围从约1. 0%至约5. 0%的甘氨酸，和（g)范围从约100IU/ml 至约5000IU/ml的缀合的rFVIII ;其中所述rFVIII制剂具有范围从约pH 6. 0至约pH 7. 5 的pH。 附图简述 本领域技术人员将理解下文描述的附图仅用于说明目的。这些附图并非旨在以任 何方式限制本申请中提供的专利技术的范围或权利要求的范围。 图1示意性显示了全长人因子VIII和BDD-rFVIII的结构域。 图2是显示具有由二硫键连接的结构域的BDD-rFVIII突变体相对浊度的图。该 浊度在包含浓度增加的氯化钠的缓冲液中检测。浊度在A34^下测定。除了氯化钠以外，缓 冲液中含有20mM组氨酸、2. 5mM氯化钙、29mM蔗糖、293mM甘氨酸和80ppm聚山梨醇酯80。 图3是显示具有由二硫键连接的结构域的BDD-rFVIII突变体相对浊度的图。该 浊度在包含浓度增加的聚山梨醇酯80的缓冲液中检测。浊度在A34toni下测定。除了聚山梨 醇酯80以外，缓冲液中含有20mM组氨酸、30mM氯化钠、2. 5mM氯化钙、29mM蔗糖和293mM甘 氨酸。 图4是显示具有由二硫键连接的结构域的BDD-rFVIII突变体相对浊度的图。该 浊度在包含浓度增加的人血清白蛋白（"HSA"）的缓冲液中检测。浊度在A34teni下测定。缓 冲液中含有20mM组氨酸、30mM氯化钠、2. 5mM氯化钙、29mM蔗糖、293mM甘氨酸和80ppm聚 山梨醇酯80。 图5是显示具有由二硫键连接的结构域的BDD-rFVIII突变体相对浊度的图。该 浊度在包含浓度增加的氯化钠与聚山梨醇酯80和has组合的缓冲液中检测。浊度在A34本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种rFVIII制剂，所述制剂包含：(a)范围从约1mM至约5mM的二价阳离子；(b)范围从约150mM至约250mM的氯化钠或氯化钾；(c)范围从约50ppm至约200ppm的非离子表面活性剂；和(d)范围从约100IU/ml至约5000IU/ml的rFVIII，其中所述rFVIII包含将在SEQ ID NO:3的氨基酸序列中的一个或多个非半胱氨酸残基用半胱氨酸残基取代的氨基酸序列；其中所述rFVIII制剂具有范围从约pH 6.0至约pH 7.5的pH。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：DQ王，X马，N茨维特科娃，
申请(专利权)人：拜耳医药保健有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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