金刚烷基喹唑啉化合物、组合物及其用途制造技术

金刚烷基喹唑啉化合物、组合物及其用途，通式(Ⅰ)所示的化合物及其所有可能的异构体或其可药用的盐或水合物，或其组合物，用于治疗EGFR酪氨酸激酶引起的疾病，特别是用于治疗非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鳞状细胞癌、乳腺癌、胃癌。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术本专利技术属医药
，涉及通式(Ⅰ)所示金刚烷基喹唑啉化合物及其组合物，其中通式(Ⅰ)的各取代基如说明书中的定义。本专利技术还涉及所述金刚烷基喹唑啉化合物、组合物通过抑制酪氨酸激酶治疗肿瘤的用途。
技术介绍
蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase,PTKs)通过控制细胞信号传导通路调节着细胞的生长、分化、凋亡等一系列生理生化过程。蛋白酪氨酸激酶功能的失调，特别是它们的异常表达不但导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生，而且还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的放化疗抗性密切相关。受体型酪氨酸激酶是一类横跨细胞膜相对较大的激酶，其具有配体结合的胞外结构域、跨膜结构域和起激酶作用—在磷酸化特定酪氨酸残基并且由此影响细胞增殖的胞内结构域。在一般人类癌症中(如乳腺癌、胃肠道癌症、血癌、卵巢癌、支气管癌症或者肺癌)蛋白酪氨酸激酶均异常表达，其已成为抗肿瘤药物研发的重要靶点之一。表皮生长因子受体酪氨酸激酶(epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinase，EGFR)是最早发现的蛋白酪氨酸激酶之一，EGFR的胞内区有ATP结合位点，EGFR抑制剂可以竞争性与ATP结合位点相结合，从而抑制EGFR的磷酸化过程，阻断下游信号的传导，进而抑制肿瘤细胞的生长、分化和转移。EGFR作为抗肿瘤靶点的生化过程已被阐明，其晶体结构和活性部位也已比较清楚，以此为靶点的药物吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)等已经应用于临床，且随着EGFR结构和活性关系的深入研究，许多效果更佳优秀的EGFR抑制剂(EP0566226、WO9961428、WO0051587、WO0375947、WO0132651、WO9633980、WO9630347、US7709479、US6716847、US6593333、US6251912、CN201080060451.4、CN201110191525.4等)已被发现。然而这些药物不可避免地存在着抗耐药性差的问题。研究表明：氨基酸The790到Met790的突变是此类药物产生耐药性的主要诱因。有临床案例数据显示，大约有50％的患者获得性耐药都源于T790M位点的突变所致。因此开发抗耐药性更强、毒性更小、活性更强的新型EGFR抑制剂具有非常重要现实价值。本专利技术以喹唑啉类EGFR抑制剂为基本骨架，通过计算机模拟技术发现，在喹唑啉母核的4-苯胺基部分引入疏水性金刚烷基，显著增强了与EGFR靶酶Met790位点的相互作用，因此设计合成了通式(Ⅰ)所示金刚烷基化合物。抗肿瘤活性筛选显示，大部分此类化合物具有较强的抑制非小细胞肺癌(NSCLC)细胞增殖能力，部分化合物显示出比吉非替尼更加优良的抗EGFR活性，且部分化合物对EGFR产生的耐药性(T790M突变)也表现出了一定的效果。作为一类结构新颖的分子，本专利技术中的化合物具有开发成新型高效EGFR抑制剂的潜力，对治疗相关的肿瘤疾病有较大的应用价值。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供金刚烷基喹唑啉化合物、组合物，提供疗效更好的治疗肿瘤、癌症的药物和治疗方法。本专利技术的目的是提供通式(Ⅰ)所示的化合物及其所有可能的异构体或其可药用的盐或水合物：其中：R1选自3-吗啉丙基或2-甲氧乙基；R2选自选自甲基或2-甲氧乙基；R3选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、氰基、三氟甲基或者前述基团中任意二者的组合；X选自下述的A、B、C三种基团；进一步的，本专利技术公开了优选的通式(Ⅰ)化合物：(1)N-(1-金刚烷基)-3-((7-甲氧基-6-(3-吗啡啉丙氧基)-4喹唑啉基)胺)苯甲酰胺；(2)N-(1-金刚烷基)-3-((7-甲氧基-6-(3-吗啡啉丙氧基)-4喹唑啉基)胺)-4-甲基苯甲酰胺；(3)N-(1-金刚烷基)-4-((7-甲氧基-6-(3-吗啡啉丙氧基)-4喹唑啉基)胺)-4-甲基苯甲酰胺；(4)N-(1-金刚烷基)-2-氯-4-((7-甲氧基-6-(3-吗啡啉丙氧基)-4喹唑啉基)胺)-4-甲基苯甲酰胺；(5)N-(1-金刚烷基)-2-氰基-4-((7-甲氧基-6-(3-吗啡啉丙氧基)-4喹唑啉基)胺)-4-甲基苯甲酰胺；(6)N-(1-金刚烷基)-4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4喹唑啉基)胺)-4-甲基苯甲酰胺；(7)N-(3-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4喹唑啉基)胺)苯基-1-金刚烷基甲酰胺；(8)N-(3-((7-甲氧基-6-(3-吗啡啉基丙氧基)-4喹唑啉基)胺)苯基-1-金刚烷基甲酰胺；(9)N-(4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4喹唑啉基)胺)-3-甲基苯基-1-金刚烷基甲酰胺；(10)N-(4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4喹唑啉基)胺)-2-甲基苯基-1-金刚烷基甲酰胺；(11)N-(4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4喹唑啉基)胺)-2-甲氧基苯基-1-金刚烷基甲酰胺；(12)N-(4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4喹唑啉基)胺)-2-氰基苯基-1-金刚烷基甲酰胺；(13)N-(1-金刚烷基)-2-(4-((7-甲氧基-6-(3-吗啡啉丙氧基)-4-喹唑啉基)胺)苯氧基)乙酰胺；(14)N-(1-金刚烷基)-2-(2-氯-4-((7-甲氧基-6-(3-吗啡啉丙氧基)-4-喹唑啉基)胺)苯氧基)乙酰胺；(15)N-(1-金刚烷基)-2-(2-氰基-4-((7-甲氧基-6-(3-吗啡啉丙氧基)-4-喹唑啉基)胺)苯氧基)乙酰胺；(16)N-(1-金刚烷基)-2-(2-甲氧基-4-((7-甲氧基-6-(3-吗啡啉丙氧基)-4-喹唑啉基)胺)苯氧基)乙酰胺；(17)N-(1-金刚烷基)-2-(4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)胺)苯氧基)乙酰胺；(18)N-(1-金刚烷基)-2-(2-氰基4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)胺)苯氧基)乙酰胺；(19)N-(1-金刚烷基)-2-(2-甲基-4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)胺)苯氧基)乙酰胺；(20)N-(1-金刚烷基)-2-(2-氰甲氧基4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)胺)苯氧基)乙酰胺；(21)N-(1-金刚烷基)-2-(3-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)胺)苯氧基)乙酰胺；(22)N-(1-金刚烷基)-2-(3-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)胺)苯氧基)乙酰胺；(23)N-(1-金刚烷基)-2-(4-氯-3-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)胺)苯氧基)乙酰胺；(24)N-(1-金刚烷基)-2-(2-氯3-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)胺)苯氧基)乙酰胺；及其上述化合物所有可能的异构体或其可药用的盐或水合物。进一步的，本专利技术的还公开了一种由通式(Ⅰ)所述化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的载体组成的组合物；本专利技术公开的通式(Ⅰ)的所述化合物为碱，其中所需盐形式通过本领域已知的合适方法制备，包括用无机酸处理游离碱、有机酸处理游离碱。进一步的，所述无机酸包本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种金刚烷基喹唑啉化合物，其特征在于，通式(Ⅰ)所示的化合物及其所有可能的异构体或其可药用的盐或水合物：其中：R1选自3‑吗啉丙基或2‑甲氧乙基；R2选自选自甲基或2‑甲氧乙基；R3选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、氰基、三氟甲基或者前述基团中任意二者的组合；X选自下述的A、B、C三种基团；。

【技术特征摘要】
1.一种金刚烷基喹唑啉化合物，其特征在于，通式(Ⅰ)所示的化合物及其所有可能的异构体或其可药用的盐或水合物：其中：R1选自3-吗啉丙基或2-甲氧乙基；R2选自选自甲基或2-甲氧乙基；R3选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、氰基、三氟甲基或者前述基团中任意二者的组合；X选自下述的A、B、C三种基团；。2.如权利要求1所述的金刚烷基喹唑啉化合物，其特征在于，其选自(1)N-(1-金刚烷基)-3-((7-甲氧基-6-(3-吗啡啉丙氧基)-4喹唑啉基)胺)苯甲酰胺；(2)N-(1-金刚烷基)-3-((7-甲氧基-6-(3-吗啡啉丙氧基)-4喹唑啉基)胺)-4-甲基苯甲酰胺；(3)N-(1-金刚烷基)-4-((7-甲氧基-6-(3-吗啡啉丙氧基)-4喹唑啉基)胺)-4-甲基苯甲酰胺；(4)N-(1-金刚烷基)-2-氯-4-((7-甲氧基-6-(3-吗啡啉丙氧基)-4喹唑啉基)胺)-4-甲基苯甲酰胺；(5)N-(1-金刚烷基)-2-氰基-4-((7-甲氧基-6-(3-吗啡啉丙氧基)-4喹唑啉基)胺)-4-甲基苯甲酰胺；(6)N-(1-金刚烷基)-4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4喹唑啉基)胺)-4-甲基苯甲酰胺；(7)N-(3-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4喹唑啉基)胺)苯基-1-金刚烷基甲酰胺；(8)N-(3-((7-甲氧基-6-(3-吗啡啉基丙氧基)-4喹唑啉基)胺)苯基-1-金刚烷基甲酰胺；(9)N-(4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4喹唑啉基)胺)-3-甲基苯基-1-金刚烷基甲酰胺；(10)N-(4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4喹唑啉基)胺)-2-甲基苯基-1-金刚烷基甲酰胺；(11)N-(4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4喹唑啉基)胺)-2-甲氧基苯基-1-金刚烷基甲酰胺；(12)N-(4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4喹唑啉基)胺)-2-氰基苯基-1-金刚烷基甲酰胺；(13)N-(1-金刚烷基)-2-(4-((7-甲氧基-6-(3-吗啡啉丙氧基)-4-喹唑啉基)胺)苯氧基)乙酰胺；(14)N-(1-金刚烷基)-2-(2-氯-4-((7-甲氧基-6-(3-吗啡啉丙氧基)-4-喹唑啉基)胺)苯氧基)乙酰胺；(15)N-(1-金刚烷基)-2-(2-氰基-4-((7-甲氧基-6-(3-吗啡啉丙氧基)-4-喹唑啉基)胺)苯氧基)乙酰胺；(16)N-(1-金刚烷基)-2-(2-甲氧基-4-((7-甲氧基-6-(3-吗啡啉丙氧基)-4-喹唑啉基)胺)苯氧基)乙酰胺；(17)N-(1-金刚烷基)-2-(4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)胺)苯氧基)乙酰胺；(18...

【专利技术属性】
技术研发人员：马晓东，于海晴，宋安然，葛阳，宋振东，黄姗姗，王长远，刘克辛，
申请(专利权)人：大连医科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21