一种沃替西汀的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种沃替西汀的制备方法，包括如下步骤：(1)化合物4经重氮化得到化合物5；(2)化合物5和化合物6偶联得到化合物7；(3)化合物7脱去乙酰基得到式8所示的1-(2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基)哌嗪(即沃替西汀)。本发明专利技术方法简化了操作，提高了收率，大幅度降低了成本，更适合工业化放大，具有显著的创造性和实际应用价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种沃替西汀（化学名：1-(2-(2,4-二甲基苯硫基）苯基）哌嗪，CAS Registry Number:5〇8233_74_7)的制备方法。
技术介绍
丹麦灵北和日本武田制药公司共同研究开发的新兴抗抑郁药沃替西汀于2013年 9月30日获美国食品药品管理局（FDA)批准用于治疗成年人重度抑郁症（MDD)。 重度抑郁症（MDD)通常被称为抑郁，是一种精神疾病，其特点是有情绪变化及其 他症状，能干扰一个人的工作能力、睡眠、学习、饮食和享受愉快的活动。抑郁症的发作通常 伴随人的一生，虽然有些人可能仅经历一次。 MDD的其它体征和症状包括对日常活动失去兴趣、体重或饮食发生明显变化、失眠 或嗜睡（睡眠过度）、坐立不安/走来走去（精神运动性激动）、疲劳增加、内疚或卑微感、 思维缓慢或注意力不集中及自杀倾向或自杀想法。并不是所有的MDD患者会经历相同的症 状。 在6项临床研究中MDD成人患者被随机配给沃替西汀或安慰剂，这6项临床研究 证实沃替西汀在治疗抑郁症中是有效的。一项额外的临床研究显示沃替西汀降低了患者 MDD发作治疗后再次复发的可能性。 沃替西汀属于新一代抗抑郁药。该药被认为通过2种作用机制的联合发挥作 用：受体活性调节和再摄取抑制。体外研究表明，沃替西汀是5-HT3和5-HT7受体拮抗剂、 5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1A受体激动剂、5-羟色胺转运蛋白（SERT)抑制剂. 关于沃替西汀的制备方法，国内外已经公布如下几种制备方法： (一）、专利W02013/102573和CN101472906公开了沃替西汀的一种合成方法， 以哌嗪、2, 4-二甲基碘苯和邻溴苯硫酚作为起始原料，甲苯作为溶剂，叔丁醇钠作碱，用 双（二亚苄基丙酮）钯和联萘二苯磷作催化剂，在氮气保护下反应得到沃替西汀，收率 80. 1% ； 反应方程式如下： 该文献提供的方法存在如下问题： 1、使用2, 4-二甲基碘苯和邻溴苯硫酚作为起始原料，两种物质价格都非常昂贵， 采购比较困难，工业化成本太高； 2、使用双（二亚苄基丙酮）钯和联萘二苯磷作催化剂，价格都比较贵，虽然采购比 较方便，但是依旧工业化成本太高，而且不能回收； 3、该反应是无水无氧反应，条件苛刻，不适用于工业化操作。 (二）、专利 TO2013/102573, CN102317272 和 CN101472906 公开了另外一种合成方 法，以哌嗪、2, 4-二甲基苯硫酉分和邻溴碘苯作为起始原料，用甲苯做溶剂，叔丁醇钠做碱，用 双（二亚苄基丙酮）钯或醋酸钯和联萘二苯磷作催化剂，加热回流6小时，在氮气保护下反 应得到沃替西汀，反应收率81. 5% 反应方程式如下： 该文献提供的方法存在如下问题： 1、使用2, 4-二甲基苯硫酚和邻溴碘苯作为起始原料，两种物质价格都非常昂贵， 采购比较困难，工业化成本太高； 2、使用双（二亚苄基丙酮）钯或者醋酸钯和联萘二苯磷作催化剂，价格都比较贵， 虽然采购比较方便，但是依旧工业化成本太高，而且不能回收； 3、该反应是无水无氧反应，条件苛刻，不适用于工业化操作。 (三）、文献和专利 TO2007144005还公开了另外一种合成方法，用2, 4-二甲基苯硫酚和4-(2-溴苯基）-1-叔 丁氧羰基哌嗪作为起始原料，先合成化合物1，然后脱去叔丁氧羰基、成盐得到目标产物； 反应方程式如下： 文献提供的方法存在如下问题： I、用2, 4-二甲基苯硫酚和4-(2-溴苯基）-1-叔丁氧羰基哌嗪作为起始原料，两 种物质价格都比较昂贵，采购比较困难，工业化成本太高； 2、使用钯作催化剂，价格都比较贵，虽然采购比较方便，但是依旧工业化成本太 高,而且不能回收； 3、该反应是无水无氧反应，条件苛刻，不适用于工业化操作； 4、步骤相对路线一和路线二而言，路线更长。 (四）、文献 Journal of Medicinal Chemistry, 54 (9)，3206-3221 ;2011 和专利 TO2007144005还公开了另外一种合成方法，用2, 4-二甲基苯硫酚和4-(2-溴苯基）-1-叔 丁氧羰基哌嗪作为起始原料，先合成化合物1，然后脱去叔丁氧羰基、成盐得到目标产物。 反应方程式如下： 该文献提供的方法存在如下问题： 1、用2, 4-二甲基苯硫酚和邻溴碘苯作为起始原料，两种物质价格都比较昂贵，采 购比较困难，工业化成本太高； 2、使用钯作催化剂，价格都比较贵，虽然采购比较方便，但是依旧工业化成本太 高,而且不能回收； 3、该反应是无水无氧反应，条件苛刻，不适用于工业化操作； 4、步骤相对路线一和路线二而言，路线更长。 有鉴于此，本申请专利技术人结合从事化学领域特别是沃替西汀研究工作多年的经 验，对上述
的缺陷进行长期研究，本申请技术方案由此产生。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种1-(2_(2, 4-二甲基苯硫基）苯基）哌嗪（沃替西汀） 的制备方法，该制备方法操作简单，产物收率高，生产成本低，适于工业化生产。 为了实现上述目的，本专利技术的技术方案如下： 一种1-(2-(2, 4-二甲基苯硫基）苯基）哌嗪的制备方法，包括如下步骤： (1)化合物4 (1-乙酰基-4- (2-氨基苯基）哌嗪）经重氮化得到化合物5 ; (2)化合物5和化合物6 (2, 4-二甲基苯硫酚）偶联得到化合物7 ; (3)化合物7脱去乙酰基得到式8所示的1-(2_(2, 4-二甲基苯硫基）苯基）哌 嗪； 反应式如下： 进一步，所述步骤⑴具体按照如下进行：将化合物4用溶剂A溶解，冷却 到-15°C~15°C，加入酸，控制温度在5°C以下，滴加碘试剂和重氮化试剂的水溶液，滴加完 毕后于室温充分反应，反应混合物经后处理得到化合物5。 更进一步，所述的溶剂A选自下列一种或任意几种的组合：水，乙腈，丙酮，四氢呋 喃，二氧六环，优选下列之一：水、乙腈。 更进一步，所述的酸为盐酸、硫酸或对甲苯磺酸，优选对甲苯磺酸。 更进一步，所述的碘试剂为碘化钠、碘化钾或碘化亚铜，优选碘化钾。 更进一步，所述的重氮化试剂为亚硝酸钠或亚硝酸钾，优选亚硝酸钠。 更进一步，所述化合物4、酸、碘试剂、重氮化试剂的投料摩尔比为I :2. 0~5. 0 : I. 0 ~5. 0 :2. 0 ~5. 0,优选 I :2. 0 ~3. 0 :1. 0 ~2. 5 :2. 0 ~3. 0。 更进一步，化合物4用溶剂A溶解后冷却至-5 °C~5 °C。 更进一步，室温反应时间优选为0· 5~2h。 进一步，所述步骤（2)具体按照如下进行：将化合物6、化合物5、碘化亚铜和碱性 化合物用有机溶剂B溶解，升温至80~210°C充分反应，所得反应混合物经后处理得到化合 物7。 更进一步，所述的有机溶剂B选自下列一种或任意几种的组合：N，N-二甲基甲酰 胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二甲苯，优选N，N-二甲基甲酰胺。 更进一步，所述的碱性化合物为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，N，N-二异丙 基乙基胺或三乙胺，优选碳酸钾。 更进一步，所述化合物5、化合物6、碘化亚铜、碱性化合物的投料摩尔比为1 : I. 0 ~3. 0 :0· 01 ~0· 10 :1. 0 ~5. 0,优选 I :1. 0 ~1. 5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种1‑(2‑(2,4‑二甲基苯硫基)苯基)哌嗪的制备方法，包括如下步骤：(1)化合物4经重氮化得到化合物5；(2)化合物5和化合物6偶联得到化合物7；(3)化合物7脱去乙酰基得到式8所示的1‑(2‑(2,4‑二甲基苯硫基)苯基)哌嗪；反应式如下：

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：倪晟，蔡烈峰，姜维斌，
申请(专利权)人：杭州和泽医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33