沃替西汀生产方法技术

提供了一种用于制造沃替西汀的方法，其中使具有式I的化合物与任选取代的哌嗪和2,4-二甲基苯硫酚(盐)反应紧接着解络合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】沃替西汀生产方法专利
本专利技术涉及一种用于制造1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)苯基]-哌嗪或其药学上可接受的盐的方法。专利技术背景包括WO03/029232和WO2007/144005在内的国际专利申请披露了化合物1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪及其药学上可接受的盐。WHO曾经公布沃替西汀是1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪的推荐的国际非专有名称(INN)。沃替西汀从前在文献中被称为LuAA21004。FDA和EMA从那以后批准沃替西汀在商品名BrintellixTM下用于治疗抑郁症。沃替西汀是5-HT3、5-HT7、以及5-HT1D受体拮抗剂，5-HT1B受体部分激动剂，5-HT1A受体激动剂以及5-HT转运体的抑制剂。另外，已经证明沃替西汀在脑的特定区域中增强神经递质血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱以及组胺的水平。所有这些活性被认为是临床相关的并且可能涉及该化合物的作用机制[J.Med.Chem.(《药物化学杂志》)，54，3206-3221，2011；Eur.Neuropshycopharmacol.(《欧洲神经精神药理学》)，18(增刊4)，S321，2008；《欧洲神经精神药理学》，2(增刊4)，S407-408，2011；Int.J.PsychiatryClinPract.(《精神病学与临床实践国际杂志》)5，47，2012]。在临床试验中已经显示沃替西汀是一种用于抑郁的安全且有效的治疗。一篇作者为阿尔瓦雷斯(Alvares)等人的论文报道了一项概念验证研究的结果，该研究在患有重性抑郁障碍(MDD)的患者中评估该化合物的疗效和耐受性，该论文通过2011年7月18日的《国际神经精神药理学杂志》(Int.J.Neuropsychopharm.)是在线可得到的。来自这一在每组中具有大约100位患者的为时六周、随机的、以安慰剂为对照的研究的结果显示，沃替西汀与安慰剂在治疗患有MDD的患者的抑郁和焦虑症状中区别显著。还报道了，在临床实验室结果、生命体征、体重或ECG参数中未见到临床上相关的变化。来自一项长期研究的结果还显示，沃替西汀可有效预防患有MDD的患者的复发[Eur.Neuropsychopharmacol.(《欧洲神经精神药理学》)21(增刊3)，S396-397，2011]。在《国际临床精神药理学杂志》(Int.Clin.Psychopharm.，27，215-227，2012)中报道的关于老年抑郁患者的研究显示，沃替西汀可以用来治疗认知功能障碍。在WO03/029232中披露的用于制备沃替西汀的制造方法是基于固相合成并且在一种多步骤方法中利用二芳烃铁辅助的亲核芳香族取代反应。总之，4-[哌嗪-1-基]羰氧基甲基]苯氧甲基聚苯乙烯与二芳烃铁盐(即η6-1,2-二氯苯-η5-环戊二烯基铁(II)六氟磷酸盐)反应，紧接着分离并洗涤树脂并且与2,4-二甲基苯硫酚进一步反应。最后，将由此得到的树脂用1,10-菲咯啉和光进行处理以解络合环戊二烯基铁。总产率较低，仅为17％。在WO01/49678中披露了一种相似的方法，其中制备了苯氧基苯基哌嗪作为中间体。二芳烃铁化合物是长久以来已知的，由二茂铁举例说明，二茂铁由结合到夹层结构中的铁的两个环戊二烯基环组成。这些化合物已经被证明在制备例如杂环化合物中是有用的工具。作为一个实例，皮尔森(Pearson)等人在有机化学期刊(J.Org.Chem)61，1297-1305，1996中披露了由环状仲胺(例如哌嗪)替代1,4-二氯苯-环戊二烯基-铁(II)的氯原子。有趣的是，此反应导致对称替代，即从苯部分替代两个氯原子。萨瑟兰(Sutherland)等人在杂环化学期刊(J.HeterocyclicChem)19，801-803，1982中披露了1,2-二氯苯-环戊二烯基-铁(II)中的两个氯原子可以被取代的1,2-二硫酚替代以获得相应的噻蒽。皮尔森(Pearson)等人[有机化学期刊(J.Org.Chem)59，4561-4570，1994]披露了在制造不对称化合物(其中两个氯原子分别被苯氧基和吗啉取代)时使用1,4-二氯苯-环戊二烯基-铁(II)六氟磷酸盐。值得注意地，这两个取代要求非常不同的反应条件并且中间体、单取代的化合物的分离是必需的。鲁兰(Ruhland)等人在有机化学期刊(J.Org.Chem)67，5257-5268，2002中披露了1,2-二取代苯的合成，其中通过环戊二烯基活化在固相中实现了用化学上相同的氯原子的不同取代的选择性取代。固相化学对于涉及以吨规模制造的药品生产是不可行的。将需要树脂的大量处理并且相关的成本是不允许的。另外地，对于沃替西汀获得的低产率(仅17％)使这种制造路线不吸引人。在WO2007/144005和WO2010/094285中已经披露了沃替西汀的大规模制造。将哌嗪、2,4-二甲基苯硫酚以及1,2-二卤苯连同钯催化剂混合在例如甲苯中以提供沃替西汀。尽管此反应提供了高产率并且能够以大规模处理，但它要求使用一种昂贵的催化剂，即钯。此外，反应条件苛刻采用高温以获得令人满意的结果，即80℃-120℃的回流温度并且使用强碱。本专利技术提供了一种用于沃替西汀的制造方法，该方法使用廉价的起始材料，这些材料可以在温和的条件下运行并且给出高产率。专利技术概述本专利技术的诸位专利技术人已经发现1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪(沃替西汀)或其药学上可接受的盐可以在以下反应中制备，其中使适合的二芳烃铁盐，即任选取代的1,2-二卤苯-环戊二烯基-铁(II)盐与任选受保护的哌嗪和2,4-二甲基苯硫酚(盐)反应，紧接着将任选取代的环戊二烯基铁解络合并且如果在该方法中应用受保护的哌嗪则根据需要使哌嗪脱保护以获得1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪。所希望的药学上可接受的盐可以通过与适合的酸的后续反应获得。因此，在一个实施例中，本专利技术提供了一种用于制造沃替西汀或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括使具有式I的化合物其中每个Hal独立地表示氟或氯；R'表示H或R'表示独立地选自CHO、COOH、COOR”'或COONR2”'的一个或两个部分，或R'表示独立地选自C1-6-烷基的一至五个部分；R”'独立地表示H或C1-6-烷基；并且X-表示未配位且非亲核阴离子，与具有式II的任选受保护的哌嗪其中R表示H或一个保护基团，以及与具有式III的化合物其中R”表示H或阳离子以及根据需要的碱，在溶剂中进行反应，以获得具有式IV的化合物紧接着是解络合步骤，其中该任选取代的环戊二烯基铁被解络合；以及根据需要的脱保护步骤，其中该任选受保护的哌嗪部分被脱保护以获得1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪，即沃替西汀。可以按任何顺序或同时将具有式I的化合物、具有式II的化合物以及具有式III的化合物添加到反应混合物中。附图图1：用于本专利技术的反应的流动化学设置的示意描绘图。将具有式I的化合物与具有式II的化合物和具有式III的化合物混合，以在解络合和根据需要脱保护之后获得沃替西汀。专利技术详细说明该具有式I的化合物包含二卤素取代的苯部分，该苯部分η6-结合到环戊二烯基片段的金属中心。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制造沃替西汀或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括使具有式I的化合物其中每个Hal独立地表示氟或氯；R'表示H或R'表示独立地选自CHO、COOH、COOR”'或COONR2”'的一个或两个部分，或R'表示独立地选自C1‑6‑烷基的一至五个部分；R”'独立地表示H或C1‑6‑烷基；并且X‑表示未配位且非亲核的阴离子，与具有式II的任选受保护的哌嗪其中R表示H或保护基团，并且与具有式III的化合物其中R”表示H或阳离子以及根据需要的碱，在溶剂中进行反应，以获得具有式IV的化合物紧接着解络合步骤，其中任选取代的环戊二烯基铁被解络合，以及根据需要的脱保护步骤，其中任选受保护的哌嗪部分被脱保护，以获得1‑[2‑(2,4‑二甲基‑苯基硫烷基)‑苯基]‑哌嗪(沃替西汀)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.02.22 DK PA2013001041.一种用于制造沃替西汀或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括使具有式I的化合物其中每个Hal表示氯；R'表示H或R'表示独立地选自CHO、COOH、COOR”'或COONR”'2的一个或两个部分，或R'表示独立地选自C1-6-烷基的一至五个部分；R”'独立地表示H或C1-6-烷基；并且X-表示未配位且非亲核的阴离子，与具有式II的任选受保护的哌嗪其中R表示H，并且与具有式III的化合物其中R”表示H或阳离子以及根据需要的碱，在溶剂中进行反应，以获得具有式IV的化合物紧接着解络合步骤，其中任选取代的环戊二烯基铁被解络合，以及根据需要的脱保护步骤，其中任选受保护的哌嗪部分被脱保护，以获得1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪(沃替西汀)。2.根据权利要求1所述的方法，其中R'表示氢。3.根据权利要求1所述的方法，其中X-选自PF6-、AlCl4-、ClO4-、BF4-、[B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-、B(C6F5)4-以及Al(OC(CF3)3)4-。4.根据权利要求3所述的方法，其中X-是PF6-。5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自甲苯、THF(四氢呋喃)、MTBE(甲基叔丁基醚)、水、乙醇、2-丙醇、NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)、DMF(二甲基甲酰胺)、MIB...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·鲁兰，K·L·克里斯坦森，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK