天麻素衍生物、其制备方法、其应用与药物制剂技术

本申请提供了一种天麻素衍生物及其制备方法，所述天麻素衍生物中含有取代的萘环；本申请还提供了天麻素衍生物的制备方法。本申请采用比浊法测定血小板聚集率，以评价所述天麻素衍生物对血小板聚集的抑制率，实验结果表明，本申请提供的天麻素衍生物具有明显的抗凝血作用，可作为潜在的先导化合物，在制备治疗血栓、心脑血管疾病、中风和其它与血液凝集相关的疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及天麻素
，尤其涉及天麻素衍生物、其制备方法、其应用与药物制剂。
技术介绍
心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是影响中老年人健康的常见疾病；全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人，我国每年死于心脑血管疾病近300万人，占我国每年总死亡病因的51％。心脑血管疾病已成为人类死亡病因最高的头号杀手，也是人们健康的“无声凶煞”。心脑血管疾病具有发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高与并发症多，即“四高一多”的特点。即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50％以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理，而幸存下来的患者75％不同程度丧失劳动能力，由此导致的家庭、医疗和经济负担已成为不可小觑的社会问题。因此，研制更多疗效显著、安全的心脑血管疾病治疗药物是极为迫切的事情。在中国血栓性疾病已经成为各种疾病中最主要致残和致死的病因之一。血栓性疾病包括：急性冠脉综合征；而急性冠脉综合征包括：不稳定心绞痛和心肌梗死、心脏猝死、外周动脉阻塞、缺血性中风、深静脉血栓(DVT)与肺动脉栓塞等。尽管目前对以上血栓性疾病的治疗手段和药物上有了长足的进步，但由于这些药物均存在不同程度的缺陷，如抗血栓作用不强或因完全阻断了机体的抗凝机制而触发内出血现象，因此临床上可以选择的治疗手段和药物仍然十分有限，急需更有效而且安全性更高的抗血栓新药来替代现有的治疗方法，以满足目前日益增长的临床需求。分子病理学研究显示，体内血栓的形成过程主要有血小板聚集激活和血液凝固反应激活两大机制参与，两个机制各有不同的调节环节。阿司匹林和雷比格雷是强烈的血小板聚集抑制剂，在临床上常用于血栓防治；而肝素钠、磺达肝素和法华林则属于抗凝剂，作用于血液凝集通路，在临床上也广泛使用于各种血栓性疾病的预防与治疗。但上述两大常规抗血栓药物的一个主要副作用是部分患者使用之后引发内出血。因此，目前还没有抗血栓且副作用较小的药物。天麻素本品是兰科植物天麻的干燥根块提取物，原料产地为云南。天麻素的中文别名为4-羟甲基苯基-beta-D-吡喃葡萄糖甙，其结构式如式(Ⅰ)所示。天麻素具有较好的镇静和安眠作用，对神经衰弱、失眠和头痛症状有缓解作用。中药天麻素可治疗痛眩晕、肢体麻木和惊痛抽搐。临床天麻素主要用于治疗椎一基底动脉供血不足、前庭神经元炎、眩晕症等症。尹述凡等人报道了围绕与天麻素具有相同碳骨架的豆腐果苷所做的一系列衍生，以及它们在镇静催眠方面的用途。申请号为CN200710027503.8的中国专利同样围绕豆腐果苷进行了一系列的衍生，并保护了其在治疗老年痴呆症方面的用途。但目前围绕天麻素苷元进行结构修饰，开发具有心脑血管方面用途的药物却鲜有报道。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题在于提供一种天麻素衍生物及其制备方法，本申请提供的天麻素衍生物具有明显抗凝血的作用，可用于制备预防或治疗心脑血管疾病药物和抗凝血药物。有鉴于此，本申请提供了一种具有式(Ⅱ)结构的天麻素衍生物，其中，R为取代的萘环。优选的，所述R的结构式如式(Ⅹ1)或如式(Ⅹ2)所示；其中，X为氢、羟基、氨基或羰基。优选的，所述R的结构式如式(Ⅲ)、式(Ⅳ)、式(Ⅴ)或式(Ⅵ)所示；本申请还提供了一种天麻素衍生物的制备方法，包括：在催化剂的作用下，将具有式(Ⅺ)结构的化合物与具有式(Ⅻ)结构的化合物在溶剂中反应，得到具有式(Ⅱ)结构的天麻素衍生物；R-OH(Ⅻ)；其中，R为取代的萘环。优选的，所述具有式(Ⅻ)结构的化合物为6-羟基-1-萘满酮或4-羟基-1-萘甲醛。优选的，得到天麻素衍生物之后还包括：将得到的天麻素衍生物与NaBH4进行还原反应。本申请还提供了一种上述方案所述的或上述方案所述的制备方法所制备的天麻素衍生物在制备抗凝血药物中的应用。本申请还提供了上述方案所述的或上述方案所述的制备方法所制备的天麻素衍生物在制备预防或治疗心脑血管疾病药物和保健品中的应用。本申请还提供了一种药物制剂，包括上述方案所述的或上述方案所述的制备方法所制备的天麻素衍生物和药学上可接受的辅料。优选的，所述药物制剂的剂型为片剂、胶囊剂、注射液或冻干粉针剂。本申请提供了一种天麻素衍生物及其制备方法，所述天麻素衍生物中含有取代的萘环类生物活性的基团；本申请还提供了天麻素衍生物的制备方法。本申请采用比浊法测定血小板聚集率，以评价所述天麻素衍生物对血小板聚集的抑制率，实验结果表明，本申请提供的天麻素衍生物具有明显的抗凝血作用，可作为潜在的先导化合物，在制备治疗深静脉血栓和肺血栓栓塞、心脑血管疾病、中风和其他与血液凝集相关的疾病的药物中应用。具体实施方式为了进一步理解本专利技术，下面结合实施例对本专利技术优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本专利技术的特征和优点，而不是对本专利技术权利要求的限制。本专利技术提供了一种具有式(Ⅱ)结构的天麻素衍生物，其中，R为取代的萘环。本申请提供的天麻素衍生物中的R为取代的萘环类具有生物活性的基团。本领域技术人员熟知的，萘具有式(Ⅸ)结构；本申请所述R可以为两个苯环上任一位置上含有取代基的基团，取代基的数目可以为一个，也可以为多个，对此本申请没有特别的限制。作为优选方案，所述R的结构式如式(Ⅹ1)或如式(Ⅹ2)所示；其中，X为氢、羟基、氨基或羰基。作为优选方案，本申请所述R的结构式如式(Ⅲ)、式(Ⅳ)、式(Ⅴ)或式(Ⅵ)所示；示例的，所述天麻素衍生物的结构式如表1中所示，表1本专利技术天麻素衍生物的结构式表本专利技术还提供了一种天麻素衍生物的制备方法，包括：在催化剂的作用下，将具有式(Ⅺ)结构的化合物与具有式(Ⅻ)结构的化合物在溶剂中反应，得到具有式(Ⅱ)结构的天麻素衍生物；R-OH(Ⅻ)；其中，R为取代的萘环。在制备天麻素衍生物的过程中，所述式(Ⅺ)结构的化合物为四乙酰葡萄糖三氯乙酰亚胺酯，其按照本领域技术人员熟知的制备方法制备即可，对此本申请没有特别的限制。所述四乙酰葡萄糖三氯乙酰亚胺酯与所述具有式(Ⅻ)结构的化合物的摩尔比优选为2～3:1，所述反应的温度优选为20～30℃，所述反应的时间优选为1～3h。本申请所述天麻素衍生物的反应过程如下式所示：所述溶剂优选为包含碳原子的能溶解且不溶于水的物质的一类有机化合物，包括链烷烃、烯烃、醇、醛、胺、酯、醚、酮、芳香烃、氢化烃、萜烯烃、卤代烃、杂环化物、含氮化合物及含硫化合物等多类物质，在常温常压下呈液态，具有较大的挥发性，在溶解过程中，溶质与溶剂的性质均无改变。作为优选方案，所述溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、叔丁基甲基醚或四氢呋喃中的一种。催化剂是指能提高化学反应速率，而本身结构不发生永久性改变的物质。本专利技术所述制备方法优选以三氟化硼乙醚作为催化剂。按照本专利技术，反应原料之一具有式(Ⅻ)结构的化合物在优选为为6-羟基-1-萘满酮或4-羟基-1-萘甲醛时，得到的产物天麻素衍生物再与NaBH4进行还原反应，即得含萘醇类天麻素衍生物。本申请还提供了上述方案所述的或上述方案所述的制备方法所制备的天麻素衍生物在制备抗凝血药物中的应用。血小板可由一系列血浆活性因子激活和聚集，如AA、5-HT、凝血酶等。凝血和血小板聚集共同促进血栓形成。本申请以上述天麻素衍生物作为抑制血小板活化聚集的样品，以减本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式(Ⅱ)结构的天麻素衍生物，其中，R为取代的萘环。

【技术特征摘要】
1.一种具有式(Ⅱ)结构的天麻素衍生物，其中，R为取代的萘环。2.根据权利要求1所述的天麻素衍生物，其特征在于，所述R的结构式如式(X1)或如式(X2)所示；其中，X为氢、羟基、氨基或羰基。3.根据权利要求1所述的天麻素衍生物，其特征在于，所述R的结构式如式(III)、式(Ⅳ)、式(Ⅴ)或式(Ⅵ)所示；4.一种天麻素衍生物的制备方法，包括：在催化剂的作用下，将具有式(Ⅺ)结构的化合物与具有式(Ⅻ)结构的化合物在溶剂中反应，得到具有式(Ⅱ)结构的天麻素衍生物；R-OH(Ⅻ)；其中，R为取代的萘环。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(Ⅻ)结构的化合物为6-羟基-1-萘满酮或4-羟基-1-萘...

【专利技术属性】
技术研发人员：李剑峰，周思雨，王贤，坝德伟，杨兆祥，
申请(专利权)人：昆药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：云南;53