本发明专利技术涉及用于制备曲前列环素二乙醇胺盐的多晶型B的稳健且可重现的方法，其包括以下步骤：a.将曲前列环素溶于甲醇中，b.向步骤a)的溶液中添加二乙醇胺或其甲醇溶液，c.将步骤b)的反应混合物搅拌直至溶解，d.当在步骤c)中完成了盐的形成时，将第一部分的非质子溶剂添加至所述溶液中，e.过滤步骤d)的溶液以除去不溶性杂质，f.将步骤e)的滤液用曲前列环素二乙醇胺盐的多晶型B进行种晶，g.向步骤f)中所获得的晶体悬浮液中添加第二部分的所述非质子溶剂，h.搅拌步骤g)的悬浮液直到结晶完成,i.将所述晶体分离、洗涤并干燥。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备曲前列环素二乙醇胺盐的多晶型B的方法
式(II)的曲前列环素是一种具有抑制血小板聚集和血管舒张作用的合成前列环素衍生物。它是唯一的可以经皮下、静脉内或吸入和口服形式使用的前列环素衍生物。它的治疗领域涉及肺动脉高压(PulmonaryArterialHypertension，PAH)，Drugs，2012，72(18)2351-2363)和慢性血栓栓塞性肺动脉高压。http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Orphan_designation/2009/10/WC500005505.pdf，下载：2017年2月15日)。式(III)的曲前列环素钠盐在市场上以的名称用于注射用途，以的名称用于吸入用途。式(I)的曲前列环素二乙醇胺盐是制成片剂的的活性成分。专利说明书WO2005/007081中首先描述了晶体曲前列环素二乙醇胺盐的两种多晶型(型A和型B)。这些多晶型的特征在于它们的熔点、X射线粉末衍射图、DSC(差示扫描量热法)和TGA(热重分析)曲线，以及它们的吸湿性。他们指出·亚稳型A具有吸湿性，在103℃熔化，DSC曲线在103℃出现吸热峰，并且如TGA所示，晶体不含任何溶剂化的溶剂·更稳定的型B吸湿性小得多，在107℃熔化，DSC曲线在107℃出现吸热峰，TGA曲线在100℃显示最小失重。·型A和B展现不同的粉末衍射图：更稳定的晶型B的特征峰为17.2°θ。·由各种有机溶剂(1,4-二噁烷、异丙醇、四氢呋喃、甲苯)制成的悬浮液中的型A在不同温度搅拌下转化为型B。出版物OrganicProcess&Development，2009，13，242-249(CrystallizationProcessDevelopmentforStablePolymorphofTreprostinil；Batra，H.；Penmasta，R.；Phares，K.；Staszewski，J.；Tuladhar，S.M,；D.A.Walsh，UnitedTherapeutics)详细描述了这两种多晶型的物理特性，并进行了其制备实验。首先被分离的亚稳型A静置后转化为热力学上更稳定的型B。研究了几种不同比例的溶剂-反溶剂混合物。从异丙醇:甲基叔丁基醚(TBME)混合物中主要得到型A，但将晶体悬浮液搅拌数小时，型A转化为型B，然而，按比例放大时未发生这种转化。若溶液用型B种晶，并且冷却非常缓慢，用几个温度步骤来控制，则从乙醇:丙酮＝7:1(产率85-90％)和从乙醇:乙酸乙酯＝7:1(产率90％)混合物中结晶均匀地产生型B。专利说明书WO2009/078965公开了通过结晶曲前列环素二乙醇胺盐制备高纯度曲前列环素钠盐。向曲前列环素在乙酸乙酯中的溶液中加入无水乙醇和二乙醇胺。将澄清溶液在60-75℃搅拌30-60分钟，冷却至55±5℃，并用1％量的曲前列环素二乙醇胺盐的多晶型B进行种晶。在保持温度的同时搅拌沉淀的晶体1小时，然后将晶体悬浮液冷却至20-22℃。搅拌16-24小时后，通过过滤收集晶体，用乙酸乙酯洗涤并干燥，产率88％。若曲前列环素二乙醇胺晶体的熔点>104℃，则获得型B。若所得曲前列环素二乙醇胺晶体的熔点<104℃，则存在型A和型B的混合物。在那种情况下，将晶体混合物用乙醇:乙酸乙酯溶剂混合物反复结晶。因此，上述方法既不是稳健的，也不是可重现的，通常得到型A+B的混合物。专利说明书WO2014/089385描述了制备曲前列环素、曲前列环素钠和曲前列环素二乙醇胺盐。对于制备曲前列环素二乙醇胺盐，将曲前列环素的乙酸乙酯溶液用二乙醇胺的无水乙醇溶液处理，加热所得悬浮液，并在所有组分溶解的同时将所得悬浮液保持在回流温度15分钟。然后在18小时内将溶液缓慢冷却至室温。滤出沉淀的白色结晶物质，用乙酸乙酯洗涤，并在50℃真空干燥24小时。产率76％。并未给出该盐的物理特性。专利说明书IN2014CH02963-A公开了制备曲前列环素、曲前列环素钠和曲前列环素二乙醇胺盐。在25-30℃向二乙醇胺的水溶液中加入曲前列环素的丙酮溶液。任选地，将溶液进行种晶，然后在保持温度的同时搅拌15分钟。将晶体悬浮液冷却至0-5℃，搅拌90分钟后，将晶体滤出，洗涤并干燥。产率：79％，多晶型A。将曲前列环素二乙醇胺盐的多晶型A晶体悬浮在丙酮中，然后在回流温度将约0.2％量的乙醇加入悬浮液中。在回流温度搅拌6小时，接着冷却至25-30℃后，将晶体滤出，洗涤并干燥。产率100％，多晶型B。在上述方法中，曲前列环素二乙醇胺盐的多晶型B只能分两步制备。在专利说明书US2016/0152548中描述的方法中，为了形成盐，将曲前列环素和二乙醇胺在70℃溶解于乙醇和乙酸乙酯中，搅拌30分钟后将溶液冷却至55℃，用1wt％的曲前列环素二乙醇胺盐多晶型B晶种进行种晶，将悬浮液在55℃搅拌1小时并冷却至室温。搅拌16小时后，将晶体滤出，洗涤并干燥。产率：93％。并未给出晶体的物理特性(熔点、X射线粉末图、DSC、TGA)。再次在上述方法中，与专利说明书WO2014/089385的方法类似，使用乙醇-乙酸乙酯混合物混合物进行结晶，已知该方法不是稳健的和可重现的并且在许多情况下会产生型A+B的混合物。我们的目的是开发一种制备结晶曲前列环素二乙醇胺盐的稳健且可重现性好的方法，且该方法在一个步骤(即曲前列环素二乙醇胺盐的一个结晶步骤，其包括包括种晶、添加反溶剂、冷却和过滤的顺序)中提供该盐的更稳定的多晶型B。从文献中可知，曲前列环素二乙醇胺盐可以以两种多晶型结晶。熔点较低(熔点为103℃)的多晶型为亚稳型A，而熔点较高(熔点为107℃)的多晶型是热力学上较稳定的型B，因此，为了制备药物活性成分，多晶型B是所需的晶型。然而，制备热力学上更稳定的型B不是一件容易的事：即使我们找到适合的溶剂/反溶剂比，在回流温度进行溶解，使用型B进行种晶，以可控的方式用几个温度步骤非常缓慢地冷却，仍不能保证该方法在每种情况下都能提供更稳定的型B。如文献所示，即使严格遵照预定的参数，也经常发生型A和B一起结晶，并且经过额外的操作步骤(重复结晶、长时间搅拌晶体悬浮液)后最终从晶型A和B的混合物中获得所需的多晶型。我们整理了文献数据，并研究了通过使用各种溶剂或溶剂混合物获得何种晶型。(表I)表I.文献中制备结晶曲前列环素DEA的方法*从溶液中结晶**搅拌含有型A或型A+B的晶体悬浮液***按比例放大结晶****若A+B沉淀，则重复结晶从简化的且不包含结晶温度曲线的表I中，可以得出以下结论：·专利说明书WO2005/007081(1)的结晶方法获得型A或型A+B的混合物。通过将晶体悬浮液随后搅拌几天，可以获得所需的型B。·根据出版本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.用于制备曲前列环素二乙醇胺盐的多晶型B的稳健、可重现的一步方法，其包括以下步骤：/na.将曲前列环素溶于甲醇中，/nb.向步骤a)的溶液中添加二乙醇胺或其甲醇溶液，/nc.将步骤b)的反应混合物搅拌直至溶解，/nd.在步骤c)中完成了盐的形成后，将第一部分的非质子溶剂添加至所述溶液中，/ne.过滤步骤d)的所述溶液，/nf.将步骤e)的滤液用曲前列环素二乙醇胺盐的多晶型B进行种晶，/ng.向步骤f)中所获得的晶体悬浮液中添加第二部分的所述非质子溶剂，/nh.搅拌步骤g)的所述悬浮液直到结晶完成，/ni.将所述晶体分离、洗涤并干燥。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180309 HU P18000891.用于制备曲前列环素二乙醇胺盐的多晶型B的稳健、可重现的一步方法，其包括以下步骤：
a.将曲前列环素溶于甲醇中，
b.向步骤a)的溶液中添加二乙醇胺或其甲醇溶液，
c.将步骤b)的反应混合物搅拌直至溶解，
d.在步骤c)中完成了盐的形成后，将第一部分的非质子溶剂添加至所述溶液中，
e.过滤步骤d)的所述溶液，
f.将步骤e)的滤液用曲前列环素二乙醇胺盐的多晶型B进行种晶，
g.向步骤f)中所获得的晶体悬浮液中添加第二部分的所述非质子溶剂，
h.搅拌步骤g)的所述悬浮液直到结晶完成，
i.将所述晶体分离、洗涤并干燥。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，曲前列环素和二乙醇胺的溶解在25-50℃进行。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，曲前列环素和二乙醇胺的溶解在30-40℃进行。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，醚，例如甲基叔丁基醚、二异丙基醚，酮类溶剂，例如丙酮，酯类溶剂，例如乙酸乙酯，或乙腈用作非质子溶剂。
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【专利技术属性】
技术研发人员：I·霍托巴吉，I·拉斯洛，Z·瓦尔加，I·尤哈斯，I·里茨，Z·卡多斯，
申请(专利权)人：奇诺因药物和化学工厂私人有限公司，
类型：发明
国别省市：匈牙利;HU
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