一种纯化贝美前列素的方法技术

本发明专利技术提供了一种除去贝美前列素粗品中5,6‑反式异构体杂质的方法，通过对贝美前列素粗品衍生、柱层析除去5,6‑反式异构体杂质，再通过解离得到高纯度贝美前列素，可进一步重结晶。

【技术实现步骤摘要】
一种纯化贝美前列素的方法
本专利技术涉及贝美前列素的纯化方法，用于制备高纯度的贝美前列素。
技术介绍
贝美前列素（Bimatoprost）是一种前列腺素类似物，临床用以降低开角型青光眼患者或者高眼压症患者的的眼内压；贝美前列素具有促进睫毛生长的作用，用以促进睫毛稀少患者睫毛的生长；贝美前列素还具有激活毛囊中的前列素F2a受体，促进毛发的增长的作用，这一作用机制有望在男性秃发领域取得疗效。贝美前列素化学名为(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-[(1E，3S)-3-羟基-5-苯基-1-戊烯基]环戊基]-5-N-乙基庚烯酰胺，化学结构式如下：WO1996010407、WO2002096898、EP1886992、US20090163596、Org.Lett.,2015,17(3),pp504–507等文献报道了贝美前列素通常的制备方法：以苯甲酰Corey内酯为起始物料，经氧化，Wittig-Horner反应，还原，水解等步骤得到中间体IⅤ，再经Wittig反应直接得到贝美前列素粗品，或者先经Wittig反应得到贝美前列酸V，再经酯化、氨解等步骤得到贝美前列素粗品，最后将粗品纯化得到贝美前列素成品。由于贝美前列素的合成工艺包含一步Wittig反应，该反应不可避免生成贝美前列素5,6-反式异构体III，是贝美前列素的主要杂质。EP2135860报道该杂质含量通常达到3-5%。该杂质化学结构和理化性质与贝美前列素极其类似，难以通过常规的手段有效除去。WO2012011128公开了通过制备色谱除去5,6-反式异构体的方法，其含量不高于0.15%；WO2009153206公开了通过制备色谱将15R-贝美前列素和5,6-反式异构体总含量降低至不高于0.7%的方法；CN102690219公开了通过制备色谱将贝美前列酸和5,6-反式异构体总含量降低至不高于0.3%的方法。通过制备色谱的方式除去5,6-反式异构体，不仅纯化效率较低，成本较高，而且需要添置专门的设备进行生产，不利于生产放大。CN104370786提供了一种将前列腺素类化合物形成大环内酯，然后除去5,6-反式异构体的方法，虽然该方法能够将5,6-反式异构体降低至无检出，但该方法所涉及到的酯化，水解、重结晶、胺化、柱层析、脱保护等多个操作步骤，操作较繁琐，总收率以化合物Ⅴ计，到贝美前列素成品，只有约33.5%。考虑到制备贝美前列素过程中5,6-反式异构体的产生是不可避免的，且现有的技术对其除去能力有限，成本较高，因此，为了更安全的用药和降低生产成本，需要开发一种能有效方便除去5,6-反式异构体杂质、制备高纯度贝美前列素的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种能针对性除去5,6-反式异构体杂质、制备高纯度贝美前列素的方法。方法包括以下步骤：a)衍生：将贝美前列素粗品与卤代硅烷试剂反应得到化合物II；b)柱层析：将化合物II通过柱层析进行纯化；c)解离：将柱层析后的化合物II解离得到高纯度的贝美前列素；其中，R选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、二异丙基硅基或二苯基硅基；X选自氯、溴或碘。其中，贝美前列素粗品通过Wittig反应得到，通常含有3-5%的5,6-反式异构体杂质III。对贝美前列素进行衍生的试剂为常见的卤代硅烷试剂，包括三甲基氯硅烷（TMSCl）、三乙基氯硅烷（TESCl）、三异丙基氯硅烷（TIPSCL）、叔丁基二甲基氯硅烷（TBDMSCl）、叔丁基二苯基氯硅烷（TBDPSCl）、二异丙基氯硅烷（DIPSCl）和二苯基氯硅烷（DPMSCl）等。柱层析所用的填料选自100-200目、200-300目、300-400目或400-800目柱层析硅胶。柱层析所用的洗脱剂为甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、正庚烷，正己烷、环己烷、石油醚等有机溶剂的一种或几种的混合物。柱层析后得到的主要是化合物II，其5,6-反式异构体杂质残留通常低于0.10%。通过解离后得到的贝美前列素，其纯度不低于99.9%，5,6-反式异构体杂质III低于0.10%。解离反应所用试剂为盐酸，四丁基氟化铵，氢氟酸等常见的硅醚脱保护试剂。解离后的贝美前列素可进一步通过重结晶得到具有更好固体形式的贝美前列素，且杂质水平可进一步降低。重结晶步骤所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈、二氯甲烷、丙酮、正己烷、环己烷、石油醚和正庚烷中的一种或其混合溶剂。本专利技术的方法解决了贝美前列素制备过程中5,6-反式异构体杂质难以除去的问题，克服了现有技术中除杂过程繁琐，除杂成本过高的缺点，通过常规的手段除去5,6-反式异构体杂质以获得高纯度的贝美前列素，该方法操作简便，条件温和，为制备高纯度贝美前列素提供了一种有效的途径。具体实施方式实施例1贝美前列素粗品的制备化合物IV根据EP2495235所述方法制备得到，化合物VII根据Org.Lett.,2015,17(3),pp504–507所述方法制备得到。将37.8g(3.5eq)化合物V加入反应瓶，加入50mL四氢呋喃，搅拌均匀后降温至-10℃，将18g（7eq）叔丁醇钾溶于50mL四氢呋喃后滴加入反应液中，控制温度不超过-10℃，加毕保温反应30min，将7g（1eq）化合物VII溶于50mL四氢呋喃，滴加入反应液，加毕恢复室温反应约2h，TLC（EA/MeOH=100:5）监控反应完，往反应液中加入200mL饱和氯化铵溶液，搅拌溶清后分液，水相用200mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，用400mL饱和食盐水洗，100g无水硫酸钠干燥后浓缩，得贝美前列素粗品9g，收率：94%，HPLC检测，5,6-反式异构体杂质含量为5.11%。实施例2叔丁基二甲基贝美前列素的制备将9g（1eq）贝美前列素粗品溶于90mL二氯甲烷，加入13.0g（4eq）TBSCl，6.6g（4.5eq）咪唑，搅拌反应过夜，往反应液中加入90mL饱和氯化铵溶液，分液，有机相用90mL饱和食盐水洗，50g无水硫酸钠干燥后浓缩，得黄色油状物约18g，用500g200-300目硅胶柱层析，洗脱剂（正庚烷/乙酸乙酯=12:1），得叔丁基二甲基贝美前列素15g，HPLC检测，纯度99.92%，收率：91.5%，5,6-反式异构体杂质含量为0.05%。实施例3叔丁基二苯基贝美前列素的制备将9g（1eq）贝美前列素粗品溶于90mL二氯甲烷，加入23.8g（4eq）TBDPSCl，6.6g（4.5eq）咪唑，搅拌反应过夜，往反应液中加入90mL饱和氯化铵溶液，分液，有机相用90mL饱和食盐水洗，50g无水硫酸钠干燥后浓缩，得黄色油状物约30g，用600g200-300目硅胶柱层析，洗脱剂（正庚烷/乙酸乙酯=12:1），得叔丁基二苯基贝美前列素23g，收率：94.3%，HPLC检测，纯度99.91%，5,6-反式异构体杂质含量为0.04%。实施例4三甲基硅基贝美前列素的制备将9g（1eq）贝美前列素粗品溶于90mL二氯甲烷，加入9.4g（4eq）TMSCl，6.6g（4.5eq）咪唑，搅拌反应过夜，往反应液中加入90mL饱和氯化铵溶液，分液，有机相用90mL饱和食盐水洗，50g无水硫酸钠干本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式 Ⅰ 结构的贝美前列素的纯化方法，包括以下步骤：a) 衍生：将贝美前列素粗品与卤代硅烷试剂反应得到化合物II

【技术特征摘要】
1.一种具有式Ⅰ结构的贝美前列素的纯化方法，包括以下步骤：a)衍生：将贝美前列素粗品与卤代硅烷试剂反应得到化合物II；b)柱层析：将化合物II通过柱层析进行纯化；c)解离：将柱层析后的化合物II解离得到高纯度的贝美前列素；其中，R选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、二异丙基硅基或二苯基硅基；X选自氯、溴或碘。2.根据权利要求1所述的纯化方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈英杰，刘念，冉海琳，吴佳，
申请(专利权)人：重庆药友制药有限责任公司，重庆凯林制药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50