一种盐酸地那维林的合成方法技术

本发明专利技术涉及医药制备领域，特别涉及一种盐酸地那维林的合成方法。该方法包括以下步骤：S100、将2，2

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸地那维林的合成方法


[0001]本专利技术涉及医药制备领域，特别涉及一种盐酸地那维林的合成方法。

技术介绍

[0002]盐酸地那维林是二苯乙醇酸(即2，2
‑
二苯基
‑2‑
羟基乙酸)类衍生物，化学式为C
24
H
34
ClNO3。其结构中含有一个酯基、二苯基甲醚及三级胺，在强酸或强碱的水溶液中均不稳定，因此一般以固体盐酸盐的形式保存，盐酸地那维林结构式如下所示：
[0003][0004]盐酸地那维林主要用于哺乳动物母畜的生殖健康，作用于子宫，促进分娩，能够有效的提高母畜顺产和胎儿的存活率。该药物在欧洲国家已经广泛使用，而且使用效果非常理想。虽然其合成路线看似简单，但在国内外药典中，均无收录盐酸地那维林，对其质量要求仍未有定论，国内也无企业具有盐酸地那维林的生产资质或药品生产许可文号。
[0005]申请号为DE4133785、公开日为1993年09月23日的德国专利，公开了一种盐酸地那维林的合成方法：利用羧酸盐和活泼卤代物进行酯化反应，生成第一步中间体；再使用氯化亚砜，进行氯代反应，将羟基转化为氯；第三步再使用2
‑
乙基丁醇进行高温亲核取代反应，生成目标产物。但是，该合成方法存在以下缺陷：原料中使用了氯化亚砜，氯化亚砜对设备腐蚀性强，对设备的要求较高，且以2
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乙基丁醇为溶剂，价格高，使用量大，不适合工艺放大。,其工艺路线如下所示：
[0006][0007]公开号为CN113061095A，公开日为2022年01月28日的中国专利申请，公开了一种新的合成路线，包括以下步骤：先将二苯乙醇酸(即2，2
‑
二苯基
‑2‑
羟基乙酸)在酰氯的作用下进行卤代反应，生成羟基卤代中间体；在傅酸剂的作用下，2
‑
乙基丁醇进攻苄位卤，进行亲核取代反应生成中间体；再与N,N
‑
二甲氨基氯乙烷盐酸盐进行酯化反应，然后再通往氯化氢气体，得到目标产物。该工艺路线与DE4133785相似，只是改变了反应的顺序，调整官能团在中间体的位置，其化学反应的本质机理是一致的。其中，该方法中也使用到了氯化亚砜和2
‑
乙基丁醇，并且该方法中先进行氯代反应，反应的选择性差，而且合成路径中有两分子酯化副产物，对反应收率和纯化收率造成不利影响,其工艺路线如下所示：
[0008][0009]公开号为CN113979873A，公开日为2022年01月28日的中国专利申请，也是以相同的起始原料，以氯化亚砜为氯代试剂，同时取代苄羟基和羧羟基，再利用官能团反应活性的不同，先进行酰氯的取代反应，最后进行苄位氯的取代反应。该工艺综合上述两条工艺的基础上，进行一锅多步反应，制备目标产物，但每个位置官能团的变化反应机理均是相同的。其缺点在于中间体有两个氯代物反应位点，在进行SN1亲核取代时，存在竞争关系，从而导致反应杂质不易控制。其工艺路线如下所示：
[0010]
技术实现思路

[0011]为解决上述
技术介绍
提到的现有技术的不足，本专利技术提供一种盐酸地那维林的合成方法，其包括以下步骤：
[0012]S100、将2，2
‑
二苯基
‑2‑
羟基乙酸、N,N
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二甲基乙醇胺、三膦化物I与偶氮二甲酸酯I进行第一Mitsunobu反应，制得中间体I；其中，第一Mitsunobu反应的反应温度为
‑
40℃～
‑
20℃；
[0013]S200、将中间体I与三膦化物II、偶氮二甲酸酯II、2
‑
乙基丁醇进行第二Mitsunobu反应生成中间体II，得到含有中间体II的混合物；其中，第二Mitsunobu反应的反应温度为30℃～60℃；
[0014]S300、萃取：所述S200反应结束后，在所述含有中间体II的混合物中加入萃取溶剂进行萃取处理，得到含有中间体II的萃取液；
[0015]S400、成盐：在含有中间体II的萃取液中加入成盐剂，以使所述盐酸地那维林析出，即得所述盐酸地那维林；
[0016]其中，所述2，2
‑
二苯基
‑2‑
羟基乙酸的结构式为所述中间体I的结构式为所述中间体II的结构式为所述盐酸地那维林的结构式为
[0017]其中，优选第一Mitsunobu反应的反应温度为
‑
30℃，第二Mitsunobu反应的反应温
度为40℃。
[0018]本专利技术提供了一种合成盐酸地那维林的新方法，其以2，2
‑
二苯基
‑2‑
羟基乙酸为原料，经过第一Mitsunobu反应制备得到中间体I，该中间体I的反应体系不经过分离纯化，直接在加热条件下进行第二Mitsunobu反应制得中间体II(即合成游离态的地那维林)，该方法经过一锅法，两步Mitsunobu反应即可实现官能团的拼接，合成游离态的地那维林，并经过简单萃取、成盐处理后，转为地那维林盐酸盐(即盐酸地那维林)。该合成方法新颖独特，且具有以下优点：合成路线简短，反应条件温和；对设备要求低，操作方便，容易实现工业化生产；合成过程无需复杂纯化手段，且目标产物盐酸地那维林的反应收率高。
[0019]在一些实施例中，所述第一Mitsunobu反应中，所述三膦化物I为三苯基膦、三叔丁基膦、三丁基膦中的一种或多种组合；所述偶氮二甲酸酯I为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、N,N,N',N'
‑
四甲基偶氮二甲酰胺中的一种或多种组合。
[0020]其中，使用的三膦化物I与偶氮二甲酸酯I的组合可以是三苯基膦(PPh3)和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，三苯基膦(PPh3)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，三苯基膦(PPh3)和偶氮二甲酸二叔丁酯(DTAD)，三叔丁基膦和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，三丁基膦和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、三丁基膦和N,N,N',N'
‑
四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)等组合，优选三苯基膦(PPh3)和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)组合。
[0021]在一些实施例中，所述第一Mitsunobu反应中，所述2，2
‑
二苯基
‑2‑
羟基乙酸与所述三膦化物I的摩尔比为1：(1～2)；所述2，2
‑
二苯基
‑2‑
羟基乙酸与所述偶氮二甲酸酯I的摩尔比为1：(1～2)；所述N,N
‑
二甲基乙醇胺与所述2，2
‑
二苯基
‑2‑
羟基乙酸的摩尔比为1：(1～1.1)。
[0022]其中，优选所述2，2
‑
二苯基
‑2‑
羟基乙酸与所述三膦化物I的摩尔比为1：1.5；所述2，2
‑
二苯基
‑2‑
羟基乙酸与所述偶氮二甲酸酯I本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸地那维林的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：S100、将2，2
‑
二苯基
‑2‑
羟基乙酸、N,N
‑
二甲基乙醇胺、三膦化物I与偶氮二甲酸酯I进行第一Mitsunobu反应，制得中间体I；其中，第一Mitsunobu反应的反应温度为
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40℃～
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20℃；S200、将中间体I与三膦化物II、偶氮二甲酸酯II、2
‑
乙基丁醇进行第二Mitsunobu反应生成中间体II，得到含有中间体II的混合物；其中，第二Mitsunobu反应的反应温度为30℃～60℃；S300、萃取：所述S200反应结束后，在所述含有中间体II的混合物中加入萃取溶剂进行萃取处理，得到含有中间体II的萃取液；S400、成盐：在含有中间体II的萃取液中加入成盐剂，以使所述盐酸地那维林析出，即得所述盐酸地那维林；其中，所述中间体I的结构式为所述中间体II的结构式为2.根据权利要求1所述的盐酸地那维林的合成方法，其特征在于：所述第一Mitsunobu反应中，所述三膦化物I为三苯基膦、三叔丁基膦、三丁基膦中的一种或多种组合；所述偶氮二甲酸酯I为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、N,N,N',N'
‑
四甲基偶氮二甲酰胺中的一种或多种组合。3.根据权利要求1所述的盐酸地那维林的合成方法，其特征在于：所述第一Mitsunobu反应中，所述2，2
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二苯基
‑2‑
羟基乙酸与所述三膦化物I的摩尔比为1：(1～2)；所述2，2
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二苯基
‑2‑
羟基乙酸与所述偶氮二甲酸酯I的摩尔比为1：(1～2)；所述N,N
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二甲基乙醇胺与所述2，2
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二苯基
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羟基乙酸的摩尔比为1：(1～1.1)。4.根据权利要求1所述的盐酸地那维林的合成方法，其特征在于：所述第二Mitsunobu反应中，所述三膦化物II为三叔丁基膦、三丁基膦中的一种或多种组合；所述偶氮...

【专利技术属性】
技术研发人员：周健，王萍，陈思涵，杨振华，刘斌福，赖育来，
申请(专利权)人：厦门欧瑞捷生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：