一种以PGF制造技术

本发明专利技术涉及医药制备领域，特别涉及一种以PGF

【技术实现步骤摘要】
一种以PGF2α
合成中的副产物为原料合成前列地尔的方法


[0001]本专利技术涉及医药制备领域，特别涉及一种以PGF
2α
合成中的副产物为原料合成前列地尔的方法。

技术介绍

[0002]前列地尔(Alprostadil)，简称PGE1，是前列腺素系列的重要成员之一。它是一种白色至灰白色结晶粉末。化学名称(1R,2R,3R)
‑3‑
羟基
‑
2(E)
‑
(3S)
‑3‑
羟基
‑1‑
辛烯基
‑5‑
氧代环戊烷庚酸，分子式C
20
H
34
O5。它在临床上主要用于心肌梗死、血栓性脉管炎、闭塞性动脉硬化等症。另外，前列地尔在外脑血管疾病、勃起功能障碍、重症肝炎、急性胰腺炎、慢性胃炎、糖尿病并发症等方面都有疗效和作用。
[0003]其中，前列地尔的结构式为：
[0004]前列地尔属于前列腺素类产品，其基本结构特征为：具有一个五元脂环的母体结构及两个侧链，上侧链7个碳、下侧链8个碳。现已报道的人工合成前列地尔的方法主要有两种，第一种方法为Corey等人开发的方法，该方法以科里内酯为原料，通过氧化、Wittig
‑
Horner反应引入下侧链；接着使用(
‑
)
‑
DIPCl制备手性醇，并使用TBSCl保护；再经过DIBAL
‑
H低温还原以及Wittig反应引入上侧链；最后分别进行氧化、脱保护得到目标产物。具体地，以科里内酯为原料合成前列地尔的合成路径为：
[0005][0006]第二种方法是以简单的原料出发，经过多步复杂的反应，制备过程中分别使用到对空气和水均敏感的铜、锂等试剂来控制化合物的手性；而且碘甲烷、氢化钠、氰化钾、叔丁
基锂等极易爆或极毒等物料，不易实现工业化生产。其中，第二种方法的合成路径为：
[0007]
技术实现思路

[0008]为解决上述
技术介绍
提到的现有技术的不足：本专利技术提供一种以PGF
2α
合成中的副产物为原料合成前列地尔的方法，其包括以下步骤：
[0009]S100、对起始原料的15位碳上的羟基进行上硅基保护基反应，并对起始原料的11位碳上的羟基进行选择性保护，生成化合物I；
[0010]S200、所述化合物I的9位碳上的羟基进行氧化反应，使化合物I的9位碳上的羟基转化为羰基，生成化合物II；
[0011]S300、所述化合物II的5、6位双键进行氢化加成反应，且进行11位碳上的保护基脱除反应，生成到化合物III；
[0012]S400、所述化合物III进行硅基保护基脱除反应，生成前列地尔；
[0013]其中，所述起始原料包括地诺前列素和/或地诺前列素的5、6位反式异构体，其结构式为化合物I的结构式为化合物II
的结构式为化合物III的结构式为
[0014]在地诺前列素(简称PGF
2α
)的合成方法中，其目标产物为地诺前列素，但是合成过程中会产生杂质：地诺前列素的5、6反式异构体杂质化合物B，由于该杂质对生理活性影响较大，因此，药典中均控制其含量必须小于2.5％。但是，地诺前列素的合成路径中，在Wittig反应拼拉上侧链反应过程中，由于受温度、空间位阻及官能团等诸多因素的影响，其顺、反异构体的比例接近9：1，再经过多步纯化，分离异构体杂质，PGF
2α
的纯化收率也只有60
‑
70％。因此，其中有接近40％的产品(包含地诺前列素和地诺前列素的5、6反式异构体杂质化合物B)，因为异构体含量高而无法使用，只能将该杂质副产品以废弃物的形式处理，造成严重的物料浪费。
[0015]如果40％的产品能够进行再利用，那么产品的附加值则可以显著的提高，而且也减少废弃物的生成和处理成本。因此本专利技术从废弃物再利用的角度出发，以绿色合成为指导思想，公开了一种新颖的前列地尔的合成路线，其中以该杂质副产物为起始原料，根据羟基活性和空间位阻等差异，进行选择性保护，接着氧化、选择性氢化加成、脱除保护基等步骤制备高纯度的PGE1，由于前列地尔的5,6位是饱和的碳碳单键，通过选择性氢化反应，PGF
2α
以及地诺前列素的5、6反式异构体杂质化合物B的顺、反位的碳碳双键转化为单键并合成目标产物前列地尔。
[0016]对于该方法的反应机理具体来说，S100中，根据起始原料(地诺前列素和/或地诺前列素的5、6反式异构体杂质化合物B)特性，即根据其15位碳上的羟基具有最高的反应活性，加入硅基保护基进行选择性保护；接着根据空间位阻的不同，再选择性保护11位碳上的羟基，制得化合物I；如图2所示，在PGF
2α
结构式中，9位的羟基与8位碳上的长侧链处于顺式结构，导致其空间位阻很大，而11位碳上的羟基与12位碳上的侧链，处于反式结构空间位阻明显较小，因此S100中可以进行选择性的保护，且上硅基保护基反应和11位碳上的羟基进行选择性保护这两步反应连续投料，不用分离纯化；在S200中，通过氧化反应将化合物I的15位碳上的羟基转化为羰基(即将醇氧化为酮)，制得化合物II；S300中由于化合物II中15位羟基被保护，导致化合物II中13、14位双键氢化时位阻变大，氢化加成反应所用催化剂不容易与双键结合，S300中反应可以选择性氢化5、6位碳碳双键，且氢化加成的同时，氢化可以将11位碳上的保护基脱除，制得化合物III。最后，通过化合物III脱除硅基保护基反应，即得前列地尔。
[0017]需要说明的是：地诺前列素(简称PGF
2α
)的结构式为：地诺前列
素的5、6反式异构体杂质化合物B的结构式为：由上述可知，PGF
2α
合成过程中有接近40％的产品，因为异构体含量高而无法使用，这部分包含地诺前列素和地诺前列素的5、6反式异构体杂质化合物B的杂质副产物。本文中将起始原料结构式表达为：表示为起始原料为地诺前列素和/或地诺前列素的5、6反式异构体杂质化合物B。
[0018]在一些实施例中，所述S100中，所述上硅基保护基反应的步骤为：在溶剂中，在缚酸剂的作用下，羟基保护试剂与起始原料的15位碳上的羟基进行上硅基保护基反应；所述羟基保护试剂为硅醚；所述S100中，通过三苯基氯甲烷与起始原料反应，以选择性保护起始原料的11位碳上的羟基。
[0019]其中，所述硅醚可优选叔丁基二甲基硅醚、叔丁基二苯基硅醚、三苄基硅醚、三苯基硅醚、三丁基硅醚、三甲基硅醚中的一种或多种组合，以叔丁基二苯基硅醚为较佳选择；傅酸剂可优选三乙胺、二异丙基乙胺、咪唑、4
‑
(N，N
‑
二甲基)
‑
氨基吡啶中的一种或多种组合，以咪唑为较佳选择，所述起始原料与所述傅酸剂的摩尔比优选为1：(2～4)，以1：3.2为较佳选择。
[0020]在一些实施例中，所述起始原料与所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种以PGF
2α
合成中的副产物为原料合成前列地尔的方法，其特征在于：包括以下步骤：S100、对起始原料的15位碳上的羟基进行上硅基保护基反应，并对起始原料的11位碳上的羟基进行选择性保护，生成化合物I；S200、所述化合物I的9位碳上的羟基进行氧化反应，使化合物I的9位碳上的羟基转化为羰基，生成化合物II；S300、所述化合物II的5、6位双键进行氢化加成反应，且进行11位碳上的保护基脱除反应，生成到化合物III；S400、所述化合物III进行硅基保护基脱除反应，生成前列地尔；其中，所述起始原料包括地诺前列素和/或地诺前列素的5、6位反式异构体，其结构式为化合物I的结构式为化合物II的结构式为化合物III的结构式为2.根据权利要求1所述的以PGF
2α
合成中的副产物为原料合成前列地尔的方法，其特征在于：所述S100中，所述上硅基保护基反应的步骤为：在溶剂中，在缚酸剂的作用下，羟基保护试剂与起始原料的15位碳上的羟基进行上硅基保护基反应；所述羟基保护试剂为硅醚；所述S100中，通过三苯基氯甲烷与起始原料反应，以选择性保护起始原料的11位碳上的羟基。3.根据权利要求2所述的以PGF
2α
合成中的副产物为原料合成前列地尔的方法，其特征在于：所述起始原料与所述羟基保护试剂的摩尔比为1：(1～1.2)；所述起始原料与所述三苯基氯甲烷的摩尔比为1：(1～1.2)；所述S1OO中反应温度为0℃～20℃。4.根据权利要求2所述的以PGF
2α
合成中的副产物为原料合成前列地尔的方法，其特征在于：所述S100中，所述上硅基保护基反应完毕后，于反应体系中直接投入...

【专利技术属性】
技术研发人员：李刚，郑飞剑，李娟，蔡金柱，魏积福，高伟，周健，张江平，郑扶桑，王萍，
申请(专利权)人：厦门欧瑞捷生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：