一种伊洛前列素的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成领域，涉及一种伊洛前列素的制备方法，具体而言，以式Ⅱ化合物为原料，经过Wittig反应和戊酸侧链拼接得到式Ⅲ化合物，E型/Z型约2:1，通过液相分离得到单一的E型，通过戴斯马丁氧化生成醛即式Ⅳ化合物，再通过Wittig-Hornor反应和炔基侧链式

【技术实现步骤摘要】
一种伊洛前列素的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成领域，涉及一种伊洛前列素的制备方法。

技术介绍

[0002]伊洛前列素(Iloprost)，由拜耳公司研究开发，商品名为Ventavis(万他维)，于2004年12月29日获美国FDA批准，用于治疗肺动脉高压症(PAH)，2006年经国家食药监局批准在国内上市，是目前获批用于治疗肺动脉高压的四种进口靶向药物之一。伊洛前列素化学名为5-{(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-羟基-6-[(E)-(3S,4RS)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-双环[3.3.0]辛-3-亚基}-戊酸，分子式为C
22
H
32
O4，结构式如下：
[0003][0004]有关伊洛前列素的合成文献报道较多，基本上都是20步以上的全合成路线，比如Gais H J等在Chemistry-A European Journal,2006,12(21):5610-5617中，先以拆分混旋体的方法制得手性双环母核，再分两段接入手性炔基侧链，最后接入戊酸侧链，制得伊洛前列素。
[0005][0006]比如Guido J.Kramp等在J.AM.CHEM.SOC.2005,127,17910-17920中，先以手性诱导的方法制得手性双环母核，一步接入手性炔基侧链，最后分两段接入戊酸侧链，制得伊洛前列素。这条路线提供了一种构建戊酸侧链时形成E式双键的方法，但反应条件苛刻，需-62
℃反应六天。
[0007][0008]以上两类合成方法多为直线型合成路线，有着步骤长、总收率低、操作复杂、反应条件苛刻并需要使用昂贵试剂等缺点，并且两个侧链分段连接虽能增加所需E型双键的比例，但条件苛刻，且更加增加了合成路线的长度，收率进一步降低。
[0009]而在专利WO2011003058、US2009325976中，这两个侧链是在制得手性母环后，分别经一步反应引入，但在引入戊酸侧链得到E型/Z型约2:1的混合物，这对于经很多步反应才制得的手性母环造成了很大的浪费。
[0010][0011]因此，对伊洛前列素的合成进行工艺研究，优化合成路线和工艺操作，减少步骤、提高收率，提高纯度对伊洛前列素的工业化生产具有十分重要的意义。

技术实现思路

[0012]本专利技术提供了一种伊洛前列素的制备方法，包括如下步骤：
[0013]A、式Ⅱ化合物与式
Ⅶ
化合物在碱和溶剂存在下反应，得式Ⅲ化合物，
[0014][0015]B、在溶剂和碱存在下，式Ⅲ化合物与Dess-Martin试剂发生Dess-Martin氧化反应，得式Ⅳ化合物，
[0016][0017]C、式Ⅳ化合物与式
Ⅷ
化合物在碱存在下发生Wittig-Horner反应，得式
Ⅴ
化合物，
[0018][0019]D、式
Ⅴ
化合物在还原剂和溶剂存在下发生还原反应，得式
Ⅵ
化合物，
[0020][0021]E、式
Ⅵ
化合物在酸性条件下，脱掉羟基上的保护基，得式Ⅰ化合物
[0022][0023]其中R为三甲基硅醚、三乙基硅醚、叔丁基二甲基硅醚、叔丁基二苯基硅醚、三异丙基硅醚中的一种。
[0024]在一些实施方案中，步骤A中的碱为KHMDS、LiHMDS、NaHMDS中的一种；在一些实施方案中，步骤A中的碱为KHMDS。在一些实施方案中，步骤A中的反应温度为5～40℃。
[0025]在一些实施方案中，步骤B中的反应温度为-5～15℃；在一些实施方案中，步骤B中的反应温度为0～10℃。在一些实施方案中，步骤B中的碱性试剂选自碳酸氢钠、吡啶中的一种。在一些实施方案中，步骤B中的反应溶剂为氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、二氯甲烷中的一种；在一些实施方案中，步骤B中的反应溶剂为二氯甲烷。
[0026]在一些实施方案中，步骤C中的碱性试剂选自钠氢、正丁基锂，叔丁醇钾、叔丁醇钠、KHMDS、NaHMDS中的一种；在一些实施方案中，步骤C中的碱性试剂为叔丁醇钾或叔丁醇钠。
[0027]在一些实施方案中，步骤D中的还原剂选自硼烷/R-(+)-Me-CBS、硼氢化钠/二乙基甲氧基硼烷中的一种。在一些实施方案中，步骤D中的还原剂为硼烷/R-(+)-Me-CBS。在一些实施方案中，步骤D中的反应温度为-5～30℃。
[0028]在一些实施方案中，步骤E中的酸性试剂选自对甲苯磺酸、稀盐酸中的一种。在一些实施方案中，步骤E中的酸性试剂为对甲苯磺酸。在一些实施方案中，步骤E中的反应温度为10～50℃。
[0029]另一方面，本专利技术提供了结构式如下的化合物：
[0030][0031]另一方面，式
Ⅲ-
1，式
Ⅳ-
1，式
Ⅴ-
1化合物在制备伊洛前列素中的用途。
[0032]本专利技术提供了一种伊洛前列素的新合成路线，具有反应步骤少、工艺简便易控、总收率高、反应条件温和、易于工业化生产等优点。
具体实施方式
[0033]下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请
而不限制本申请的保护范围。
[0034]实施例1式
Ⅲ-
1化合物的合成
[0035][0036]在氮气保护下，将式
Ⅶ
化合物(31.2g，70.4mmol)加入到170ml无水四氢呋喃中，室温下滴加1M KHMDS/THF溶液(105.6ml，105.6mmol)，搅拌30min。滴加溶于无水四氢呋喃的式
Ⅱ-
1化合物(5.0g，17.6mmol)，搅拌24h。向反应液中加入水(50ml)淬灭反应，滴加0.5N稀盐酸调pH至6～7。分液，水相用乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，合并有机相，依次用水(50ml
×
3)、饱和食盐水(50ml)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将滤液蒸干后过柱纯化得到淡黄色油状物(3.9g)。通过制备液相拆分得到标题化合物
Ⅲ-
1，即E型的非对映异构体，32.6g，收率45％。
[0037]MS:391.5[M+Na]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.96(s,1H),5.17(t,J＝7.2Hz,1H),4.36(s,1H),3.86
–
3.73(m,1H),3.51
–
3.34(m,2H),2.40
–
2.33(m,1H),2.27
–
1.89(m,10H),1.58
–
1.48(m,2H),1.37
–
1.28(m,1H),1.15
–
1.04(m,1H),0.86(s,9H),0.02(d,J＝3.0Hz,6H).
[0038]实施例2式
Ⅳ-...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：A、式Ⅱ化合物与式
Ⅶ
化合物在碱和溶剂存在下反应，得式Ⅲ化合物，B、在溶剂和碱存在下，式Ⅲ化合物与Dess-Martin试剂发生Dess-Martin氧化反应，得式Ⅳ化合物，C、式Ⅳ化合物与式
Ⅷ
化合物在碱存在下发生Wittig-Horner反应，得式
Ⅴ
化合物，D、式
Ⅴ
化合物在还原剂和溶剂存在下发生还原反应，得式
Ⅵ
化合物，E、式
Ⅵ
化合物在酸性条件下，脱掉羟基上的保护基，得式Ⅰ化合物
其中R为三甲基硅醚、三乙基硅醚、叔丁基二甲基硅醚、叔丁基二苯基硅醚、三异丙基硅醚中的一种。2.根据权利要求1所述的一种式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，步骤A中的碱选KHMDS、LiHMDS、NaHMDS中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈寅波，张晓煜，李亮，杨玉雷，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：