一种制备环氧化物中间体的方法技术

已经惊奇地发现，用新的７－（２－羟基－５－（２－（２－环氧乙烷基）乙基）－４－（１，１，２，２四甲基－１－硅杂丙氧基）环戊基）庚酸甲酯中间体可以克服合成１３，１４－二氢前列腺素Ａ、Ｅ和Ｆ衍生物的现有步骤冗长的缺点，该中间体可从市售的７－［３－（Ｒ）－羟基－５－氧代－１－环戊－１－基］庚酸甲酯合成制得。此新的中间体能在碱或路易斯酸存在下，在开环过程中和氧、碳、硫和氮亲核试剂连接成１３，１４－二氢前列腺素Ａ、Ｅ和Ｆ衍生物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术描述了一种用于制备13，14-二氢前列腺素A、E和F衍生物的新的环氧化物中间体的制备方法。
技术介绍
本专利技术描述了一种用于制备13，14-二氢前列腺素A、E和F衍生物的新的环氧化物中间体的制备方法。天然存在的前列腺素(PGA、PGB、PGD、PGE、PGF和PGI)是C-20不饱和脂肪酸。前列腺素A、E和F衍生物可通过脂族环上的取代基来区分。PGA衍生物的特征是C9位是酮，C10和C11之间有双键。PGE衍生物的特征是C9位是酮，C11位是羟基。PGF衍生物的特征是C9和C11位均为羟基。这些衍生物可用来治疗许多医学疾病，这些疾病例如包括眼科疾病、高血压、生有控制和骨质疏松症。例如，Kemiska Institutionen，Karolinska Institute，Stockholm 60，Sweden的Bergstrom，S.，和Sjovall，J.的美国专利No.3,776,938(1973)中公开的前列腺素13，14-二氢PGF1α在豚鼠回肠、家兔十二指肠或沙鼠结肠显示出具有刺激平滑肌收缩的效应。关于13，14-二氢PGA、PGE和PGF衍生物的其它信息公开在下列文献中美国专利3,882,241，1975年5月6日授予Pharriss，G.；英国专利No.1,456,512(1976)，授予Pfizer Inc.，Bundy，G.L.；Ljncoln，F.H.，＂17-苯基-18，19，20-三失碳前列腺素I的合成，PG1系列＂，《前列腺素》第9卷(1975)1-4页；《二十烷酸酯的CRC手册前列腺素和相关脂质》第1卷，化学和生化分册，A和B部分，Willis编辑，CRC Press(1987)；Liljebris，C.等人，＂17-苯基-18，19，20-三失碳前列腺素F2α异丙酯的衍生物潜在的抗青光眼剂＂，《医学化学杂志》(Medicinal Chemistry)第38卷，(1995)，289-304页；Collins，P.W.，Djuric，S.W.＂治疗上有用的前列腺素和前列环素(Prostacyclin)类似物的合成＂，《化学综述》(Chemical Reviews)93(1993)，1533-1564页。在现有技术中，13，14-二氢前列腺素E衍生物可用几种不同方法合成。这些方法包括下列文献中描述的那些方法Corey等人，J.Amer.Chem.Soc.1969，91，5675页；Corey等人，J.Amer.Chem.Soc.1970，92，397页；Corey等人，J.Amer. Chem.Soc.1970，92，2586页；Corey，E.J.Ann.N.Y.Acad.Sci.1971，180，24页；Corey等人，《化学合成思路》(The Logic of Chemical Synthesis)，John Wiley & Sons；New York，1989，250-266页。至今，前列腺素E衍生物大致上是通过常见的Corey醛中间体，经过利用Wadsworth-Homer-Emmons膦酸酯化学反应引入ω侧链，还原和保护C15位，利用Wittiig化学反应引入顶链(top chain)，用Jones试剂氧化C9位，最后用适当试剂除去各种保护基团来制得。A系列的前列腺素通常从PGE系列通过酸或碱诱导消去C11羟基来制得。将PGE衍生物转变成PGA衍生物的方法包括下列文献中描述的那些方法Stork等人，J.Amer.Chem.Soc.1976，98，1583页；Stork等人，J.Amer. Chem.Soc.1978，100，8272页。在现有技术中，13，14-二氢前列腺素F衍生物可用几种不同的方法合成。这些方法包括下列文献中描述的那些方法英国专利1,040,544，授予A.C.Chapman；英国专利No.1,186,505，授予Upjohn Co.；美国专利No.3,435,053，1969年3月25日授予Beal，Lincoln，Jr.Portage等人；英国专利No.1,251,750，授予Upjohn Co.；Bun dy，G.L.；Lincoln，F.H.＂17-苯基-18，19，20-三失碳前列腺素I的合成，PG1系列＂，《前列腺素》第9卷(1975)1-4页。至今，13，14-二氢前列腺素F衍生物的合成方法包括通过将C9(前列腺素编号)的羰基还原成醇从13，14-二氢前列腺素E1骨架转变(见Sjovall等人，美国专利No.3,776,938)，或从预先合成的PGF2α骨架彻底氢化(例如参见Bundy，G.L.；Lincoln，F.H.＂17-苯基-18，19，20-三失碳前列腺素I的合成，PG1系列＂，《前列腺素》第9卷(1975)1-4页)。前列腺素F2α骨架可通过各种方式制得，通常是使Corey醛(例如参见Corey，E.J.；Weinshenker，N.M.；Schaaf.T.K.；Huber，W.＂前列腺素F2α和E2(dl)的立体控制合成＂J.Am.Chem.Soc.1969，91(20)，5675-5677页)和合适的氧代膦酸酯缩合，然后还原C15位(前列腺素编号)至乳醇，并加入C1-C7(前列腺素编号)侧链(例如参见，英国专利No.1,456,512，1976年11月24日出版的完整的说明书)。关于制备前列腺素F2α骨架用于转变成13，14-二氢前列腺素F1α衍生物的其它方法参见Collins，P.W.；Djuric，S.W.＂治疗上有用的前列腺素和前列环素类似物的合成＂，《化学综述》，93，(1993)，1533-1564页。用上述方法合成13，14-二氢前列腺素A、E和F衍生物有些冗长，且成本较高。因此，希望有一种得率更高、更廉价的、包括步骤更少的制备13，14-二氢前列腺素A、E和F衍生物的方法。专利技术概述已经惊奇地发现，用新的7-(2-羟基-5-(2-(2-环氧乙烷基)乙基)-4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)环戊基)庚酸甲酯中间体可以克服合成13，14-二氢前列腺素A、E和F衍生物的现有步骤冗长的缺点，该中间体可从市售的7-庚酸甲酯合成制得。此新的中间体能在碱或路易斯酸存在下，在开环过程中和氧、碳、硫和氮亲核试剂连接成13，14-二氢前列腺素A、E和F衍生物。专利技术详述本专利技术涉及一种制备7-(2-羟基-5-(2-(2-环氧乙烷基)乙基)-4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)环戊基)庚酸甲酯中间体(称为“环氧化物中间体”)的方法。该环氧化物中间体可用来制备13，14-二氢前列腺素A、E和F衍生物。因此，本专利技术还涉及一种制备13，14-二氢前列腺素A、E和F衍生物的方法。术语的定义和使用“烷基”是有1-18个碳原子的饱和或不饱和的烃链，较佳的有1-12个碳原子，更佳的有1-6个碳原子，还要佳的有1-4个碳原子。烷基链可以是直链或支链。较佳的支链烷基有一个或两个支链，更佳的有一个支链。较佳的烷基是饱和的。不饱和的烷基有一个或多个双键和/或一个或多个三键。较佳的不饱和烷基有一个或两个双键或一个三键，更佳的有一个双键。烷基链可以是未取代的或被1-4个取代基取代。较佳的烷基是未取代本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备有以下结构的化合物的方法： ＊＊＊ 其特征在于， Ｒ是低级烷基、碳环脂族环、杂环脂族环、芳环或杂芳环； Ｒ′是氢、低级烷基、碳环脂族环、杂环脂族环、芳环或杂芳环，条件是前列腺素编号为１５的碳只有一个杂原子与其相连；和 Ｑ是合适的保护基团， 该方法包括下列步骤： ａ）提供具有以下结构的化合物： ＊＊＊ 其特征在于 Ｒ是低级烷基、碳环脂族环、杂环脂族环、芳环或杂芳环； Ｒ′是氢、低级烷基、碳环脂族环、杂环脂族环、芳环或杂芳环，条件是前列腺素编号为１５的碳只有一个杂原子与其相连；和 Ｑ是合适的保护基团； ｂ）向步骤ａ提供的化合物中加入氢化物还原剂；和 ｃ）在步骤ｂ的产物中加入环氧化剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JA沃斯，MA德隆，JS小安布尔热伊，B德，HG戴，Y王，
申请(专利权)人：普罗克特和甘保尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]