一种左旋Corey内酯二醇中间体、其制备方法及其药物应用技术

一种左旋Corey内酯二醇中间体、其制备方法及其药物应用，其中，一种制备左旋Corey内酯二醇中间体的方法，包括将含有酯酶的碱性缓冲溶液和疏水性有机溶剂混合进行反应；疏水性有机溶剂含有羧酸乙烯酯类化合物和外消旋化合物Ⅰ；从反应体系中分离有机层，从有机层提取左旋化合物Ⅵ。本发明专利技术通过酯酶拆分外消旋化合物Ⅰ，即可直接制得左旋化合物Ⅵ，具有反应条件温和、无使用胺类化合物对环境友好、对映体过量值高、对映体收率高等优点。

An intermediate of L-Corey lactone diol, its preparation method and pharmaceutical application

A levo-Corey lactone diol intermediate, its preparation method and pharmaceutical application, in which a method for preparing levo-Corey lactone diol intermediate includes mixing alkaline buffer solution containing esterase and hydrophobic organic solvent for reaction, hydrophobic organic solvent containing vinyl carboxylate compounds and racemic compounds I, separating organic layer from reaction system and separating organic layer from reaction system. Extraction of L-compound VI by organic layer. The levo compound VI can be directly prepared by esterase resolution of racemic compound I. The method has the advantages of mild reaction conditions, environmental friendliness without amine compounds, high enantiomer excess value and high enantiomer yield.

【技术实现步骤摘要】
一种左旋Corey内酯二醇中间体、其制备方法及其药物应用
本专利技术涉及医药制备领域，特别涉及一种左旋Corey内酯二醇中间体、其制备方法及其药物应用。
技术介绍
左旋Corey内酯二醇的化学名称为：(1S,5R,6R,7R)-6-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]-辛-3-酮，简称为CLA，它是合成前列腺素类药物的重要中间体。该化合物具有四个手性中心，消旋的Corey内酯理论上，应该是八个对映体，十六种构型的混合物，但通常所指的左旋Corey内酯二醇只是这十六种构型中的一种。通过化学合成左旋Corey内酯二醇必然是步骤多，成本高。又由于它是合成前列腺素类药物的关键中间体，导致了前列腺素类药物价格昂贵，因此开发新的左旋Corey内酯合成工艺，就可以有效的降低前列腺素类药物的生产成本，造福广大患者。(1S,5R)-2-氧杂二环[3.3.0]-辛-6-烯-3-酮(以下简称：左旋化合物Ⅵ)是合成左旋Corey内酯二醇的重要中间体。现有的工业合成左旋化合物Ⅵ的方法均是通过化学合成外消旋化合物Ⅰ(外消旋化合物Ⅰ指左旋体和右旋体以等量的形式共同存在于晶格中形成均一的结晶),再通过化学拆分实现的，其过程如下所示：首先，外消旋化合物Ⅰ在碱的作用下水解为水溶性的化合物Ⅱ；接着使用低浓度的酸酸化、萃取后制得化合物Ⅲ；然后通过手性胺的手性诱导成盐，并利用左旋化合物Ⅵ的溶解度不同，将目标产物从有机层中析出；过滤洗涤后的固体再经过碱解，游离出手性胺；最后再调节成酸性，并得到左旋化合物Ⅵ。此方法经过五步反应，最终收率约为20-30％。其缺点是：步骤长，收率低，污染环境，且纯度不高。生物酶拆分法制备手性化合物是一类将生物技术与化学工程熔合为一体的新兴工艺，该方法具有效率高、选择性强、环境友好等优点，是近年来科研人员研究的重点和热点。目前通过生物酶拆分制备左旋Corey内酯二醇中间体左旋化合物Ⅵ的工艺不够成熟，仍存在对映体过量值低、对映体收率低的问题。
技术实现思路
为解决
技术介绍
中提到的现有采用生物酶拆分制备左旋Corey内酯二醇中间体左旋化合物Ⅵ的工艺存在对映体过量值低、对映体收率低的问题。本专利技术提供一种制备左旋Corey内酯二醇中间体的方法，将含有酯酶的碱性缓冲溶液和疏水性有机溶剂混合进行反应；其中，疏水性有机溶剂含有羧酸乙烯酯类化合物和外消旋化合物Ⅰ；从反应体系中分离有机层，从有机层提取左旋化合物Ⅵ；其中，外消旋化合物Ⅰ化学结构式：左旋化合物Ⅵ化学结构式：进一步地，从反应体系中分离的有机层经过饱和碳酸氢钠洗涤、饱和氯化钠洗涤、干燥、过滤、浓缩，即得左旋化合物Ⅵ。进一步地，所述含有酯酶的碱性缓冲溶液和所述疏水性有机溶剂混合进行反应的温度为30～40℃。进一步地，所述碱性缓冲溶液的PH值为8～10。进一步地，所述酯酶为LipaseAK、LipasePS、Lipase"Amano"M10、LipaseT、LipaseAP6、LipaseMY、LipaseCP、LipaseAL、LipasePL266、LipasePL697中的至少一种；所述碱性缓冲溶液为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠制备的缓冲溶液；所述疏水性溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃中的至少一种；所述羧酸乙烯酯类化合物为乙酸乙烯酯。进一步地，所述羧酸乙烯酯类化合物的使用量为外消旋化合物Ⅰ的2～10倍摩尔当量。进一步地，外消旋化合物Ⅰ在有机体系中的浓度为0.2～1g/mL，酯酶的用量为50-200mg/mL；反应时间为1～2h。本专利技术还提供一种左旋Corey内酯二醇中间体，采用了上述的一种制备左旋Corey内酯二醇中间体的方法制得。本专利技术还提供上述的左旋Corey内酯二醇中间体在左旋Corey内酯二醇制备中作为中间体的药物应用。本专利技术还提供上述的左旋Corey内酯二醇中间体在前列腺素类药物制备中作为中间体的药物应用。本专利技术提供一种制备左旋Corey内酯二醇中间体的方法，外消旋化合物Ⅰ在酯酶的作用下，右旋体被选择性的水解开环为带羟基的酸制得化合物Ⅶ；化合物Ⅶ和乙酸乙烯酯在酶的作用下经过酯交换，羟基又被乙酰化生成化合物Ⅷ，并生成乙烯醇(即乙醛)，以气体的形式溢出反应体系，促进反应向右进行；另外水解得到的化合物Ⅷ，在缓冲体系作用下，被碱化成盐(即化合物化合物Ⅸ)溶于水相，进一步促进反应的进行，从而达到左右旋分离的目的。其原理如下所示：其中，外消旋化合物Ⅰ由左旋体和右旋体构成，两者比例1:1，左旋体的化学结构式如下：右旋体的化学结构式如下：本专利技术通过酯酶拆分外消旋化合物Ⅰ，即可直接制得左旋化合物Ⅵ，具有反应条件温和、无使用胺类化合物对环境友好、对映体过量值高、对映体收率高等优点。具体实施方式本专利技术提供一种制备左旋Corey内酯二醇中间体的方法，其拆分方程式如下：具体步骤为：在反应容器中加入磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲溶液，称取酯酶加入到反应容器中；接着使用疏水性有机溶剂溶解稀释外消旋化合物Ⅰ和乙酸乙烯酯，再将其加入至上述缓冲体系中；在30-40℃下，酯酶选择性催化反应，生成化合物Ⅷ，该化合物在碱性缓冲溶液中转化为可溶于水的盐(即化合物Ⅸ)；而未反应的左旋体，则溶于有机溶剂中。反应结束后，将有机层分离出反应体系，再使用饱和碳酸氢钠洗涤、饱和氯化钠洗涤、干燥、过滤、浓缩，即得左旋化合物Ⅵ，从而达到手性分离的目的。按照该方法进行拆分，根据所选酶和不同的反应条件，其对映体过量值均在90％以上，最高可达到99.9％；反应拆分收率85-98％。为了证明本专利技术提供一种制备左旋Corey内酯二醇中间体的方法，其对映体过量值均在90％以上，反应拆分收率85-98％。本专利技术还提供六个实施例加以验证，其中，对映体过量值和反应拆分收率测值通过气相色仪安捷伦7890B对有机层进行手性检测。气相色仪安捷伦7890B配备氢火焰离子化检测器，以氮气为载气。手性色柱为安捷伦产品112-6632CYCLOSIL－B(30m×(0.25mmID，0.25umdf)，进样器和检测器温度分别为280℃和300℃，升温程序为：先升温至60℃保持2分钟，然后以15℃/每分钟的速率升温，升温至260℃并保持1分钟，对映体过量值(e.e％)和收率(Y％)按照下列公式计算:对映体过量值(e.e％)＝(左旋％-右旋％)/(左旋％+右旋％)*100％收率(Y％)＝S左旋/S外标*C外标/C初始*100％其中：S左旋为左旋气相色谱面积；S外标为标准品气相色谱面积；C外标为标准品浓度；C初始为反应起始浓度。实施例一：不同酯酶对化合物I拆分选择性及活性的影响。平行量取十份已配制好的磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的缓冲液(pH＝8.0)10mL至50mL的反应瓶中，并将它们置于30℃的摇床中；接着加入不同的酶1g；然后称取20g外消旋化合物I和69g乙酸乙烯酯至100mL的乙酸乙酯溶液中，再将上述混合液平行分成十份加入到反应体系中，启动摇床，开始反应。反应每间隔1h取样，取样时静置分层，取出上层有机层500μL进行手性检测，其结果如表一所示。表一从表一不同酶对拆分选择性和活性的影响实例对比可知：反应温度30℃，磷酸盐缓冲体系中LipaseAK酶具有较高的反应活性和选择性，拆分ee％值为99.7％，拆分收率为98.5％。实施例二：不同反本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备左旋Corey内酯二醇中间体的方法，其特征在于：将含有酯酶的碱性缓冲溶液和疏水性有机溶剂混合进行反应；其中，疏水性有机溶剂含有羧酸乙烯酯类化合物和外消旋化合物Ⅰ；从反应体系中分离有机层，从有机层提取左旋化合物Ⅵ；其中，外消旋化合物Ⅰ化学结构式：

【技术特征摘要】
1.一种制备左旋Corey内酯二醇中间体的方法，其特征在于：将含有酯酶的碱性缓冲溶液和疏水性有机溶剂混合进行反应；其中，疏水性有机溶剂含有羧酸乙烯酯类化合物和外消旋化合物Ⅰ；从反应体系中分离有机层，从有机层提取左旋化合物Ⅵ；其中，外消旋化合物Ⅰ化学结构式：左旋化合物Ⅵ化学结构式：2.根据权利要求1所述的一种制备左旋Corey内酯二醇中间体的方法，其特征在于：从反应体系中分离的有机层经过饱和碳酸氢钠洗涤、饱和氯化钠洗涤、干燥、过滤、浓缩，即得左旋化合物Ⅵ。3.根据权利要求1所述的一种制备左旋Corey内酯二醇中间体的方法，其特征在于：所述含有酯酶的碱性缓冲溶液和所述疏水性有机溶剂混合进行反应的温度为30～40℃。4.根据权利要求1所述的一种制备左旋Corey内酯二醇中间体的方法，其特征在于：所述碱性缓冲溶液的PH值为8～10。5.根据权利要求1所述的一种制备左旋Corey内酯二醇中间体的方法，其特征在于：所述酯酶为LipaseAK、LipasePS、Lipase"Amano"M10、LipaseT、LipaseAP6、LipaseMY、LipaseCP、LipaseAL、Lipas...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑飞剑，李刚，赵欢，蔡金柱，陈思涵，万明，张立军，王萍，高伟，
申请(专利权)人：厦门欧瑞捷生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：福建,35