一种四烯雌酮的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种四烯雌酮的合成方法。先在醇溶剂中，于0‑25℃条件下加入酸A和化合物M，升至30‑90℃反应5‑24小时后降至室温，并蒸出溶剂；加入四氢呋喃，于‑10‑10℃加入上述所得产物，并滴加CH

A method for synthesizing four Equilin

The invention discloses a method for synthesizing four equilin. First in alcohol solvent, adding acid compounds A and M in 0 under 25 DEG C, 30 to 90 DEG C 5 after 24 hours to room temperature, and distilling solvent; adding tetrahydrofuran, adding the product to 10 10 DEG C, and adding CH

【技术实现步骤摘要】
一种四烯雌酮的合成方法
本专利技术涉及化合物制备领域，尤其是一种四烯雌酮的合成方法。
技术介绍
四烯雌酮，也叫烯丙孕素，是一种口服型活性孕激素，以类似于天然孕酮的作用模式来抑制促性腺激素的释放。其具有19-去甲睾酮和孕酮的双重性质，有独特的药效学和药动学性质，其结构式为：四烯雌酮最早由Intervet,Inc开发，商品名Regu-Mate，用于治疗发情期动物。效果可靠，不良反应低，耐受性好，已成为动物市场比较好的兽药。20世纪六七十年代，专利DE1618810、FR1503984、GB1128787和NL6702462公布了两种四烯雌酮的合成方法，合成路线如下：路线一：以3-肟基雌甾-4,9,11-三烯-17-酮(由雌甾-4,9,11-三烯-3,17-二酮合成)为原料，与烯丙基溴化镁反应得到化合17-烯丙基-3-肟基雌甾-4,9,11-三烯-17-醇，再在醋酸/丙酮酸作用下脱肟生成四烯雌酮。路线二：以11-羟基雌甾-4,9-二烯-17-酮为原料，在60％甲酸水中回流脱水生成四烯雌酮。现有专利申请文件公开的这两种合成方法所需的原料来源短缺，且原料合成难度较大并增加反应步骤。因此，需要开发原料易得、工艺简单、收率较高的四烯雌酮的合成工艺。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种原料易得，工艺简单，环境友好，成本低，产率高的四烯雌酮的制备方法。为实现上述目的，本专利技术提供一种四烯雌酮的合成方法，其特征在于,合成式如下所示，所述化合物M为雌甾-4,9,11-三烯-3,17-二酮；合成步骤为，(1)在醇中，于0-25℃条件下加入酸A和化合物M，升至30-90℃反应5-24小时后降至室温，并蒸出溶剂；(2)加入四氢呋喃，于-10-10℃加入上述所得产物，并滴加CH2CHCH2MgX，随后升至25-60℃反应2-5小时，再降温到0℃以下，滴加酸B调pH＝1-3，再升温到60℃反应5小时；搅拌使分层，上层用无水硫酸钠干燥，浓缩，再放入5℃以下冷冻；(3)将上述(2)所得进行重结晶即得到四烯雌酮。进一步，所述化合物M,酸A，CH2CHCH2MgX的摩尔比为1:0.5～2:1～2。进一步，所述醇的用量为10倍化合物M的重量；所述四氢呋喃的用量为5-10倍化合物M的重量。进一步，所述酸A为氯化氢气体。进一步，所述酸B的摩尔浓度为1-3mol/L；任选的，酸B为盐酸。进一步，所述醇为烷基醇或烷基二醇。进一步，所述醇为甲醇、乙醇、乙二醇、1,3-丙二醇、乙二硫醇、1,3-丙二硫醇中的任意一种。进一步，所述CH2CHCH2MgX为烯丙基氯化镁、烯丙基溴化镁、烯丙基碘化镁中的任意一种。进一步，所述步骤(2)中，在四氢呋喃中，于0℃以下加入上述所得产物，并滴加CH2CHCH2MgX，随后升至25℃反应2小时，再降温到0℃以下，滴加酸B调pH＝1-3，再升温到60℃反应5小时。进一步，所述重结晶使用乙酸乙酯。本专利技术采用一锅法制备四烯雌酮，即：以雌甾-4,9,11-三烯-3,17-二酮为原料，对其3位保护和脱保护、17位引入烯丙基在同一反应体系进行，通过控制反应温度和蒸出溶剂来实现四烯雌酮的生产合成，从而减少了纯化步骤，提高了产品收率，特别适合于工业生产。本专利技术中雌甾-4,9,11-三烯-3,17-二酮的3为保护，17位引入烯丙基和3位脱保护，为四烯雌酮的合成关键。专利技术人通过本专利技术的技术方案巧妙的实现3位上保护和脱保护、并且同时17位引入烯丙基在同一反应釜中进行，实现了高效率和便捷操作。本专利技术以三烯(雌甾-4,9,11-三烯-3,17-二酮)为原料，其来源广，价格相对低，本专利技术对其进行一锅法制备四烯雌酮，所需原料易得，工艺简单且环境友好，成本低，产率高。具体实施方式下面详细描述本专利技术的实施例，所述实施例的示例旨在用于解释本专利技术，而不能理解为对本专利技术的限制。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。实施例1四烯雌酮的合成在50L反应釜中，于0℃加入2.35kg三烯(雌甾-4,9,11-三烯-3,17-二酮),用23.5kg甲醇溶解，并加入0.64kgHCl气体，升温至60℃反应10h，降至室温，蒸出溶剂。加入23.5L四氢呋喃，降温至在-0℃以下，缓慢滴加新制备好的8.8L烯丙基溴化镁乙醚(1mol/L)于反应釜，3h滴加完毕，升至25℃反应5h，降至-0℃以下，滴加10L水和1L浓盐酸，调节PH＝1-3，升温到60℃，搅拌5h，分出上层，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂至5L，放入5℃以下冷冻，缓慢析晶得四烯雌酮粗品，乙酸乙酯重结晶得约1.6kg四烯雌酮精品。收率59％。对产物进行了结构表征，1HNMR和13CNMR在BRUKERAVANCE-500MHz超导核磁共振仪上采集。1HNMR和13CNMR数据如下：1HNMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)6.47(dd,1H,J＝10.5Hz,HfromC-11),6.36(dd,1H,J＝10.5Hz,HfromC-12),5.98-5.96(m,1H,-CH2CH＝CH2),5.78(s,1H,HfromC-4),5.23-5.14(m,2H,-CH2CH＝CH2),2.81-1.30(m,17H),1.03(s,3H,CH3)；13CNMR(125MHz,CDCl3):δ(ppm)199.4(1C,C-3),156.7(1C,C-5),142.2(1C,C-12),141.8(1C,C-10),134.3(1C,C-9),127.2(1C,C-4),124.1(1C,C-11),123.9(1C,-CH2CH＝CH2),119.4(1C,-CH2CH＝CH2),81.3(1C,C-17),49.2,48.0,42.9,38.5,36.9,35.2,31.7,27.3,24.5,23.3(10C,C-1,C-2,C-6,C-7,C-8,C-13,C-14,C-15,C-16,-CH2CH＝CH2),16.1(1C,-CH3)。可以得知所得即为四烯雌酮。实施例2四烯雌酮的合成在2L反应釜中，于10℃加入500g三烯(雌甾-4,9,11-三烯-3,17-二酮),用500g乙二醇溶解，并加入34gHCl气体，升温至60℃反应10h，降至室温，蒸出溶剂。加入2.5L四氢呋喃，降温至在-0℃以下，缓慢滴加新制备好的187mL烯丙基溴化镁乙醚(1mol/L)于反应釜，3h滴加完毕，升至60℃反应3h，降至-10℃以下，滴加200mL水和200mL浓盐酸，调节PH＝1-3，升温到60℃，搅拌5h，分出上层，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂至100mL，放入5℃以下冷冻，缓慢析晶得四烯雌酮粗品，乙酸乙酯重结晶得约375g四烯雌酮精品。收率65％。对产物进行了结构表征，1HNMR数据如下：1HNMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)6.47(m,1H),6.36(m,1H),5.98-5.96(m,1H),5.78(s,1H,),5.23-5.14(m,2H),2.80-1.30(m,17H),1.04(s,3H,CH3)；可以得知所得即为四烯雌酮。实施例3四烯雌酮的合成在2L反应釜中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种四烯雌酮的合成方法，其特征在于,合成式如下所示，

【技术特征摘要】
1.一种四烯雌酮的合成方法，其特征在于,合成式如下所示，所述化合物M为雌甾-4,9,11-三烯-3,17-二酮；合成步骤为，(1)在醇中，于0-25℃条件下加入酸A和化合物M，升至30-90℃反应5-24小时后降至室温，并蒸出溶剂；(2)加入四氢呋喃，于-10-10℃加入上述所得产物，并滴加CH2CHCH2MgX，随后升至25-60℃反应2-5小时，再降温到0℃以下，滴加酸B调pH＝1-3，再升温到60℃反应5小时；搅拌使分层，上层用无水硫酸钠干燥，浓缩，再放入5℃以下冷冻；(3)将上述(2)所得进行重结晶即得到四烯雌酮。2.根据权利要求1所述四烯雌酮的合成方法，其特征在于，所述化合物M,酸A，CH2CHCH2MgX的摩尔比为1:0.5～2:1～2。3.根据权利要求1所述四烯雌酮的合成方法，其特征在于，所述醇的用量为10倍化合物M的重量；所述四氢呋喃的用量为5-10倍化合物M的重量。4.根据权利要求1所述四烯雌酮的...

【专利技术属性】
技术研发人员：高伟，蔡金柱，赵欢，张健，王萍，孙寒宇，赖艺群，吴进泉，
申请(专利权)人：厦门欧瑞捷生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：福建,35