新型的前列腺素衍生物制造技术

本发明专利技术涉及在ω链具有炔基的新型前列腺素衍生物、特别是在2位具有双键、在ω链具有炔基的新型前列腺素衍生物、及含有该化合物作为有效成分的药物。根据本发明专利技术，可以提供式(1)：[式中的各记号如本说明书中所定义。]所示的化合物或其药学上允许的盐或者它们的环糊精包接化合物、及含有该化合物作为有效成分的药物、特别是用于预防或治疗伴随椎管狭窄症或慢性动脉闭塞症的血流障碍的药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型的前列腺素衍生物
本专利技术涉及在前列腺素类的ω链具有炔基的新型前列腺素衍生物或其药学上允许的盐或者它们的环糊精包接化合物、特别是在前列腺素类的2位具有双键且在ω链具有炔基的新型前列腺素衍生物。另外，本专利技术涉及将该前列腺素衍生物或其药学上允许的盐或者将它们的环糊精包接化合物中的至少一种作为有效成分的药物、特别是用于预防或治疗血流障碍的药物。
技术介绍
末梢动脉闭塞症是由于动脉硬化、血栓形成而造成动脉狭窄/闭塞，导致末梢特别是下肢处于缺血状态，呈现出发冷、间歇性跛行、疼痛、下肢的溃疡/坏死等症状的疾病。为了改善下肢症状，改善向缺血部位的血流是重要的，通过药剂或者物理方法进行了旨在恢复血流的治疗。作为药物疗法使用具有血管扩张作用、血小板凝集抑制作用的药剂。末梢血管疾病此外还会表现为肾动脉的动脉粥样硬化性狭窄，可导致肾缺血和肾功能障碍。另外，慢性糖尿病可能会导致动脉粥样硬化症、以及大血管、小动脉和毛细血管相关的血管系统的并发症。糖尿病患者因神经障碍和缺血等的长期并发症而发生足部溃疡的危险较高。椎管狭窄症(spinalcanalstenosis)是由于构成椎管的脊椎、黄韧带的肥大变性、椎间盘突出等而使椎管变窄，神经根、马尾等神经组织受到压迫而呈现出各种症状的疾病。椎管狭窄症根据椎管的狭小部位不同而分为广泛性椎管狭窄症、胸部椎管狭窄症、腰部椎管狭窄症等。作为其症状，有由神经压迫导致的腰痛、上肢或下肢的疼痛、麻木等。尤其在马尾神经受到伤害时，在步行时腰痛、下肢的疼痛、麻木、脱力感加重，将该症状称为间歇性跛行。天然的前列腺素(以下将前列腺素记为PG)类是生物体内合成的一组生理活性物质，作为具有各种生理活性的局部激素来调节生物体各组织的细胞功能。特别是作为天然型PG中一种的PGE1类具有例如血管扩张作用、血管形成作用、血小板凝集抑制作用、上皮再生促进作用等，在上述那样的疾病的药物疗法中用作抗血小板剂、末梢血流障碍的改善剂等。PGE类进而还可以用于其它适应症，但天然的PGE类在化学方面、代谢方面极其不稳定，因此深入进行了更稳定且效果更高、副作用更少的PGE衍生物的开发研究。对于在PG的2位具有双键的PG衍生物、其制造方法，在下述的专利文献1～5、和非专利文献1～2中有所报道。另外，对于在PG的ω链具有炔基的PG衍生物、其制造方法，在下述的专利文献6～7中有所报道。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特开昭50-71649号公报专利文献2：日本特开昭50-116452号公报专利文献3：日本特开昭52-85151号公报专利文献4：日本特开昭53-149954号公报专利文献5：日本特开昭55-100360号公报专利文献6：日本特开昭51-131860号公报专利文献7：日本特开昭54-12352号公报非专利文献非专利文献1：Ann.Acad.N.Y.Sci.,1971,vol.180,p.181.非专利文献2：Prostaglandins,1974,vol.8,p.341.
技术实现思路
专利技术要解决的问题本专利技术的目的在于提供：能进行口服给药、副作用少、安全性更高、有效性、药代动力学特性优异的血流改善剂、特别是对于伴随椎管狭窄症的血流障碍、疼痛的治疗剂有用的化合物。在前述文献记载化合物中，尤其(2E)-7-((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((1E，3S，5S)-3-羟基-5-甲基壬-1-烯-1-基)-5-氧代环戊基)庚-2-烯酸(利马前列素)是显示出优异药效的化合物，将该利马前列素作为有效成分的血流改善剂在实际的医疗领域中用于治疗伴随闭塞性血栓血管炎、椎管狭窄症的疼痛、发冷。然而，利马前列素对消化管有副作用，且对于血流增加作用、药效持续性尚存在改良的余地。尤其是对于利马前列素的平滑肌收缩作用高、引起腹泻这样的副作用，存在尚未解决的课题。因此在国内外深入研究了具有与天然型同样的生理活性、副作用少且持续性高的PGE1衍生物的开发。然而，尚未报道在PG的2位具有双键且在ω链具有炔基的PG类。进而，对于在PG的2位具有双键且在18位具有三键的PGE类，也完全没有报道其合成例、物性、生理活性等。另外，对于在PG的18位具有三键且在三键的末端具有环烷基的PGE类，完全没有报道其合成例、物性、生理活性等。用于解决问题的方案本专利技术人等合成了新型的PG类，并为阐明其物性、生理活性而进行了研究。其结果发现：下述式(1)所示的化合物(以下有时记为化合物(1))或其药学上允许的盐(以下有时也将化合物(1)和其药学上允许的盐总称为“本专利技术化合物”。)；或者它们的环糊精包接化合物具有优异的物性和药理作用；进而发现：作为血流改善剂、特别是伴随椎管狭窄症的血流障碍、疼痛的治疗药是极其优异的化合物，以至完成了本专利技术。即，本专利技术涉及如下方案等。[1]一种化合物或其药学上允许的盐，其由下式(1)所示：[式(1)中，RA表示-CH2-CZ1Z2(COX)或-CH＝CZ1(COX)，Z1、Z2各自独立地表示氢原子或氟原子，X表示OR4或NR5R6，R4表示氢原子、碳数1～6的烷基或具有取代基的碳数1～6的烷基，R5表示氢原子、碳数1～6的烷基或具有取代基的碳数1～6的烷基，R6表示氢原子、碳数1～6的烷基、具有取代基的碳数1～6的烷基、碳数1～6的烷基磺酰基、具有取代基的碳数1～6的烷基磺酰基、碳数6～10的芳基磺酰基或具有取代基的碳数6～10的芳基磺酰基；Y表示CH2、S或O；A-B表示碳-碳单键、碳-碳双键或碳-碳三键；通过波浪线键合的羟基表示作为α-构型、β-构型或α-构型与β-构型的混合构型的羟基；R1、R2各自独立地表示氢原子、碳数1～3的烷基或具有取代基的碳数1～3的烷基；n表示0～2的整数；R3表示碳数1～4的烷基、具有取代基的碳数1～4的烷基、碳数3～6的环烷基、具有取代基的碳数3～6的环烷基、碳数6～10的芳基或具有取代基的碳数6～10的芳基；其中，7-((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((1E,3S,4RS)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代环戊基)庚酸除外。]。[2]根据[1]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，Y为CH2。[3]根据[1]或[2]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，RA为-CH＝CZ1(COX)。[4]根据[1]或[2]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，RA为-CH2-CZ1Z2(COX)。[5]根据[1]～[4]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，n为1。[6]根据[1]～[5]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，A-B为碳-碳双键。[7]根据[1]～[6]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为氢原子、R2为碳数1～3的烷基。[8]根据[1]～[7]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R3为碳数2～3的烷基或碳数3～5的环烷基。[9]根据[1]～[8]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R3为碳数3～5的环烷基。[10]根据[1]～[9]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，X为OR4。[11]一种环糊精包接化合物，其为[1]～[10]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐的环糊精包接化合物。[12]一种药物，其含有本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物或其药学上允许的盐，其由下式(1)所示：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.09 JP 2016-0941961.一种化合物或其药学上允许的盐，其由下式(1)所示：式(1)中，RA表示-CH2-CZ1Z2(COX)或-CH＝CZ1(COX)，Z1、Z2各自独立地表示氢原子或氟原子，X表示OR4或NR5R6，R4表示氢原子、碳数1～6的烷基或具有取代基的碳数1～6的烷基，R5表示氢原子、碳数1～6的烷基或具有取代基的碳数1～6的烷基，R6表示氢原子、碳数1～6的烷基、具有取代基的碳数1～6的烷基、碳数1～6的烷基磺酰基、具有取代基的碳数1～6的烷基磺酰基、碳数6～10的芳基磺酰基或具有取代基的碳数6～10的芳基磺酰基；Y表示CH2、S或O；A-B表示碳-碳单键、碳-碳双键或碳-碳三键；通过波浪线键合的羟基表示作为α-构型、β-构型或α-构型与β-构型的混合构型的羟基；R1、R2各自独立地表示氢原子、碳数1～3的烷基或具有取代基的碳数1～3的烷基；n表示0～2的整数；R3表示碳数1～4的烷基、具有取代基的碳数1～4的烷基、碳数3～6的环烷基、具有取代基的碳数3～6的环烷基、碳数6～10的芳基或具有取代基的碳数6～10的芳基；其中，7-((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((1E,3S,4RS)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代环戊基)庚酸除外。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，Y为CH2。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，RA为-CH＝CZ1(COX)。4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上允许的盐，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：安田新，松村靖，泽田和好，难波宏好，田口一贵，
申请(专利权)人：AGC株式会社，日本脏器制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP