The invention belongs to the field of compound purification, in particular to a purification method of carboprost. The invention takes crude Carprost as starting material, through esterification reaction with benzyl halide compound, crystallization resolution, hydrolysis and removal of benzyl alcohol, and prepares high purity Carprost with single configuration. The process is simple in reaction and post-treatment, and high quality products can be obtained without column chromatography separation of non-enantiomers. The invention process is green, environmentally friendly, economical and practical, and is very suitable for industrial production.
【技术实现步骤摘要】
一种卡前列素的纯化方法
本专利技术涉及化合物纯化领域,具体涉及一种卡前列素的纯化方法。
技术介绍
前列腺素(prostaglandins,PGs)是由存在于动物和人体中的一类不饱和脂肪酸组成的具有多种生理作用的活性物质。前列腺素(PGs)在体内由花生四烯酸氧化代谢产生,结构为一个五环和两条侧链构成的20碳不饱和脂肪酸。前列腺素的作用极为广泛和复杂,不同类型的前列腺素对不同的细胞可产生完全不同的作用,例如PGE能扩张血管,增加器官血流量,降低外周阻力,并有排钠作用,从而使血压下降;而PGF作用比较复杂,其可使兔、猫的血压下降,却又使大鼠、狗的血压升高等。卡前列素是卡前列素氨丁三醇关键中间体,卡前列素氨丁三醇是含有前列腺素F2α的(15S)-15甲基衍生物的氨丁三醇盐溶液,其中卡前列素与氨丁三醇的比例为1:1。卡前列素氨丁三醇适用于妊娠期为13周至20周的流产,对妊娠期子宫平滑肌有强烈的收缩作用,其能明显增加细胞生物活性水平,其作用机制是通过增加细胞内钙离子浓度,抑制腺苷酸环化酶,直接刺激缝隙链接形成等机制增加子宫平滑肌张力,进而引发肌原纤维的收缩,增强宫缩,以实现止血的目的。卡前列素的合成策略是利用关键中间体科里内酯A,在α和ω位分别接入两个侧链,如上述所示,这也是目前卡前列素氨丁三醇工业生产的主要方法。1974年,Upjohn公司(J.Am.Chem.Soc.,1974,96,5865)首次合成前列腺素F2α的(15S)-15甲基衍生物,专利WO2008081191报道了类似的合成方法:粗品卡前列素H中主要杂质是15-手性异构体杂质1和5,6-位反式异构体 ...
【技术保护点】
1.一种卡前列素的纯化方法,包括如下步骤:(1)卡前列素粗品与苄卤化合物反应得到卡前列素酯化产物:在反应容器中加入卡前列素粗品、溶剂A、苄卤化合物和碱,将反应液升温至20‑60℃,在20‑60℃下搅拌反应直至反应完全,待反应液温度至室温后,过滤,滤液减压浓缩得到卡前列素酯化物粗品;(2)卡前列素酯化物的手性拆分:将步骤(1)得到的卡前列素酯化物粗品加入结晶溶剂B中,将反应液升温至30‑80℃,在30‑80℃下搅拌2‑6h,然后待反应液自然冷却后,过滤、洗涤、干燥得到卡前列素酯化物;(3)卡前列素酯化物在碱性条件下水解得到卡前列素:在反应容器中加入步骤(2)得到的卡前列素酯化物、溶剂C和碱溶液,在室温下搅拌反应直至反应完全,然后减压浓缩除去溶剂C,然后加入溶剂D和水进行萃取分液,分出水层;用盐酸将水层的pH调至3‑4,分液,所得水相用溶剂D萃取后,所得有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得液体卡前列素;所述步骤(1)中苄卤化合物、碱与卡前列素粗品用量的摩尔比为(1‑5):(1‑5):1。
【技术特征摘要】
1.一种卡前列素的纯化方法,包括如下步骤:(1)卡前列素粗品与苄卤化合物反应得到卡前列素酯化产物:在反应容器中加入卡前列素粗品、溶剂A、苄卤化合物和碱,将反应液升温至20-60℃,在20-60℃下搅拌反应直至反应完全,待反应液温度至室温后,过滤,滤液减压浓缩得到卡前列素酯化物粗品;(2)卡前列素酯化物的手性拆分:将步骤(1)得到的卡前列素酯化物粗品加入结晶溶剂B中,将反应液升温至30-80℃,在30-80℃下搅拌2-6h,然后待反应液自然冷却后,过滤、洗涤、干燥得到卡前列素酯化物;(3)卡前列素酯化物在碱性条件下水解得到卡前列素:在反应容器中加入步骤(2)得到的卡前列素酯化物、溶剂C和碱溶液,在室温下搅拌反应直至反应完全,然后减压浓缩除去溶剂C,然后加入溶剂D和水进行萃取分液,分出水层;用盐酸将水层的pH调至3-4,分液,所得水相用溶剂D萃取后,所得有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得液体卡前列素;所述步骤(1)中苄卤化合物、碱与卡前列素粗品用量的摩尔比为(1-5):(1-5):1。2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)中所述苄卤化合物的结构式为,其中X选自氟、氯、溴和碘中的任意一种,R2选自甲氧基、甲基、氢、氯、溴、硝基和氰基中的任意一种,R2在亚甲基的邻位、间位或对位。3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,步骤(1)中所述溶剂...
【专利技术属性】
技术研发人员:魏文国,熊凯,王亚军,
申请(专利权)人:武汉嘉诺康医药技术有限公司,
类型:发明
国别省市:湖北,42
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