一种重酒石酸去甲肾上腺素中间体NEL-SIP-02及其相关杂质的HPLC检测方法技术

本发明专利技术属于药物分析技术领域，具体涉及一种重酒石酸去甲肾上腺素中间体NEL

【技术实现步骤摘要】
一种重酒石酸去甲肾上腺素中间体NEL
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SIP
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02及其相关杂质的HPLC检测方法


[0001]本专利技术属于药物分析
，具体涉及一种重酒石酸去甲肾上腺素中间体NEL
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SIP
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02及其相关杂质的HPLC检测方法。

技术介绍

[0002]重酒石酸去甲肾上腺素为肾上腺素受体激动药，注射液由HOSPIRA开发，于1950年7月首次在美国获批上市，商品名为LEVOPHED。是强烈的α受体激动药，同时也激动β受体。通过α受体激动，可引起血管极度收缩，使血压升高，冠状动脉血流量增加；通过激动β受体，使心肌收缩加强，心排出量增加。早在29世纪50年代，去甲肾上腺素是休克治疗主要升压药。国内一项Meta分析结果显示：在感染性休克患者中，与多巴胺相比，去甲肾上腺素能使住院期间死亡风险降低12％，其差异具有统计学意义；多巴胺组感染休克患者心律失常事件发生风险是去甲肾上腺素组的2.63倍；多巴胺组心脏指数较去甲肾上腺素组增加；但在心率及平均动脉压方面，两组差异无统计学意义。根据系统评价结果，去甲肾上腺素在改善感染性休克患者血流动力学、降低病死率及安全性等方面均优于多巴胺。近来来的一些研究还表明：对于容量复苏效果不理想的感染性休克患者，去甲肾上腺素与多巴酚丁胺合用，可以改善组织灌注与氧输送，增加冠状动脉和肾脏的血流以及肌酐清除率，降低乳酸水平，而不加重器官的缺血。
[0003]中间体(代号NEL
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SIP
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02)是重酒石酸去甲肾上腺素合成过程中的关键中间体，中文化学名称为2
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二苄基氨基
‑1‑
(3,4
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二羟基
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苯基)
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乙酮盐酸盐，英文名称为2
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dibenzylamino
‑1‑
(3,4
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dihydroxy
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phenyl)
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ethanone hydrochloride，分子量为347.41，中间体(代号NEL
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SIP
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02)及其相关杂质的结构式见表1。中间体(代号NEL
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SIP
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02)处于原料药合成的第二步，属于质量控制的关键步骤，需要控制关键中间体的纯度，以减少副反应的发生和杂质的生成，从而提高终产物收率和纯度。对于该中间体，目前各国药典中均未收载有关物质的分析检测方法，为更好地对重酒石酸去甲肾上腺素原料药质量控制，需要在合成过程中就控制中间体的质量，需要开发专属性且具有稳定性指示能力的分析方法来检测中间体(代号NEL
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SIP
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02)的有关物质。
[0004]申请人通过查阅大量中外专利与非专利文献，目前还没有针对中间体NEL
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SIP
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02相关杂质的高效液相色谱分析方法，不利于企业对产品质量的把控。该中间体为碱性化合物，可能在反相分析方法中存在峰型拖尾的现象；其次该中间体的相关杂质，既有酸性和中性，又有碱性，而且还存在着苯环上的位置异构体，因此在分析该中间体及其相关杂质的HPLC分析方法中存在着一定的难度。但对重酒石酸去甲肾上腺素中间体的化学纯度进行控制，在终产品重酒石酸去甲肾上腺素的合成及其质量控制方面具有重要的现实意义。因此有必要系统开发中间体NEL
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SIP
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02及其相关杂质的高效液相色谱分析方法，为中间体和终产品的质量提供一定的依据。
[0005]表1中间体NEL
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SIP
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02及其相关杂质结构式
[0006][0007]
技术实现思路

[0008]为了解决现有技术中存在的问题，本申请专利技术人通过大量理论调研和实验探索，提供了一种分离分析重酒石酸去甲肾上腺素中间体NEL
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SIP
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02及其相关杂质的HPLC检测方法，从而更好地控制重酒石酸去甲肾上腺素产品质量。
[0009]为了实现本专利技术的目的，本专利技术提供的技术方案是：
[0010]一种重酒石酸去甲肾上腺素中间体NEL
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SIP
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02及其相关杂质的高效液相色谱检测方法：采用配体中嵌入氨基甲酸酯基团的十八烷基硅烷化学键合多孔硅胶为填充剂的反相色谱柱，以磷酸二氢钾高氯酸钠混合液为弱洗脱流动相，以一定比例混合的甲醇和乙腈为强洗脱流动相，以弱洗脱流动相：强洗脱流动相＝(95～35):(5～65)(v/v)进行梯度洗脱，所述高效液相色谱分析方法检测采用如下的色谱条件：
[0011]流动相流速为0.8～1.2mL/min；
[0012]色谱柱温度为25～35℃；
[0013]检测器所用紫外检测器，检测波长为200～230nm；
[0014]优选的，所述色谱柱为Waters Shield RP18(150mm*4.6mm，3.5um)；
[0015]优选的，所述弱洗脱流动相为10mM磷酸二氢钾和100mM高氯酸钠的混合液，pH＝2.1(用磷酸调节)；
[0016]优选的，所述强洗脱流动相为甲醇：乙腈体积比为20:80的混合液；
[0017]优选的，色谱柱温度为30℃；
[0018]优选的，所述检测波长为210nm；
[0019]优选的，所述流动相流速为1.0mL/min；
[0020]优选的，进样量为10μL。
[0021]进一步的，所述检测方法包括如下步骤：
[0022]1.1用稀释剂配制待测样品溶液，所述稀释剂为乙腈：0.1v/v％磷酸体积比为20:80的混合液，0.1v/v％磷酸的配置方法：将85wt％浓磷酸加水稀释1000倍；
[0023]1.2将步骤1.1所得的待测样品溶液注入到高效液相色谱仪的色谱柱中进行检测。
[0024]本专利技术方法与现有技术相比具有以下优点和有益效果：
[0025]1、实现了对重酒石酸去甲肾上腺素中间体NEL
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SIP
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02及其相关杂质的有效分离和检测，因此本专利技术的检测方法能够更好地实现对中间体NEL
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SIP
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02和原料药重酒石酸去甲肾上腺素的质量控制，提高最终产品的品质，保证了其临床用药的安全有效。
[0026]2、检测方法操作简单、成本低，能够有效地分离中间体NEL
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SIP
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02及其相关杂质，主峰NEL
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SIP
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02与相邻杂质之间的分离度大于1.5，已知杂质之间的分离度大于1.5，已知杂质与未知杂质之间的分离度大于1.2，且主峰的峰型对称，为产品的研发和生产提供了简便、稳定、可靠的分析检测方法。
[0027]需要说明的是：本专利技术中单位“mM”本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种重酒石酸去甲肾上腺素中间体NEL
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SIP
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02及其相关杂质的高效液相色谱检测方法，其特征在于：采用配体中嵌入氨基甲酸酯基团的十八烷基硅烷化学键合多孔硅胶为填充剂的反相色谱柱，以弱洗脱流动相：强洗脱流动相＝(95～35):(5～65)，v/v，进行梯度洗脱，所述弱洗脱流动相为10mM磷酸二氢钾和100mM高氯酸钠的混合液，pH＝2.1；所述强洗脱流动相为甲醇:乙腈体积比为20:80；检测采用如下的色谱条件：流动相流速为0.8～1.2mL/min；色谱柱温度为25～35℃；检测器所用紫外检测器，检测波长为200～230nm。2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述色谱柱为Waters Shield ...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋潇潇，
申请(专利权)人：武汉嘉诺康医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：