左西孟旦药重要中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于中间体的合成领域，具体涉及一种（R）‑6‑（4‑氨基苯基）‑5‑甲基‑4,5‑二氢哒嗪‑3（2H）‑酮的制备方法。本发明专利技术以N‑（4‑丙酰基苯基）乙酰胺为起始原料，通过与甲醛、二甲胺经过曼尼希反应，得到N‑（4‑（3‑（二甲基氨基）‑2‑甲基丙酰基）苯基）乙酰胺，然后经过化学拆分高收率得到高手性纯的（R）‑N‑（4‑（3‑（二甲基氨基）‑2‑甲基丙酰基）苯基）乙酰胺；再经过碘甲烷季胺化、氰化钠取代反应得到（R）‑N‑（4‑（3‑氰基‑2‑甲基丙酰基）苯基）乙酰胺；该产物经过水解，与水合肼环合后得到重要的目标手性中间体。该方法起始物料廉价易得，拆分难度低、收率高，在对中间体拆分后在后续反应中未产生消旋化，所得到目标产品质量高，非常适于工业化生产。

Preparation of important intermediate of levosimendan

【技术实现步骤摘要】
左西孟旦药重要中间体的制备方法
本专利技术涉及中间体的合成
，具体涉及一种(R)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮的制备方法。
技术介绍
(R)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮作为一种药用中间体，在多种药物合成中有重要用途，例如左西孟旦等药物。虽然现阶段有多种合成方法可以得到6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮，但是通过拆分此中间体得到R手性化合物面临操作复杂、收率低等问题，具体原因可能与此中间体碱性较弱，与拆分剂不易结合，且结合位点与手性中心远离有关，导致拆分效率低下，这些原因极大地增加了生产成本。原研专利US6355269公开了一种中间体6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮的拆分方法，该专利以异丙醇，L-酒石酸作为拆分剂对该中间体进行拆分，申请人重现该专利中的实验，经过多次实验验证发现该方法拆分效率低，拆分综合收率只有20％，且需要多次结晶。文献AnEnantioselectiveSynthesisofSK&F93505，aKeyIntermediateforpreparingcardiotonicagents，通过乳酸来合成6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮。根据该文献描述，虽然通过手性原料得到了手性中间体，但是由于后续的SN2反应导致中间体消旋，以至于得到的6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮手性纯度不高不能用于药品生产。文献ToshimiSEKI(Chem.pharm.bull.46(1)84-96(1998))等人使用了一种新思路，通过构建双键，使用已成熟的不对称还原方法来制备6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮，但是根据该文献描述，构建该中间体需要多步反应，且为了更高的手性转化效率，使用了较高的氢化压力。这些都限制了该工艺在生产中的应用。以上的文献表明现有技术并不能通过一个简单高效的方式得到目标医药中间体。因此现阶段迫切需要一种便宜，适用于工业化生产的工艺来生产6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮，从而降低左西孟旦的生产成本。
技术实现思路
本专利技术在现有技术合成6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮的基础上，提供了一种简便、高效的合成(R)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮的方法。所述合成6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮的路线如下：进一步的，化合物1：名称为：N-(4-丙酰基苯基)乙酰胺，结构式为：进一步的，化合物2：名称为：N-(4-(3-(二甲基氨基)-2-甲基丙酰基)苯基)乙酰胺，结构式为：进一步的，化合物3：名称为：(R)-3-(4-乙酰氨基苯基)-N，N，N，2-四甲基-3-氧代丙烷-1-碘化铵，结构式为：进一步的，化合物4：名称为：(R)-N-(4-(3-氰基-2-甲基丙酰基)苯基)乙酰胺，结构式为：进一步的，化合物5：名称为：(R)-4-(4-氨基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸盐酸盐，结构式为：进一步的，化合物6：名称为：(R)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮，结构式为：本专利技术通过单一构型物质化合物2A合成目标产物(R)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮，进一步的，化合物2A：名称为：(R)-N-(4-(3-(二甲基氨基)-2-甲基丙酰基)苯基)乙酰胺，结构式为：所述单一构型物质化合物2A由化合物2通过手性拆分得到，所述拆分步骤需要加入拆分试剂和拆分溶剂，所述拆分试剂选自以下拆分剂中的至少一种：D-酒石酸、D-对二甲氧基苯甲酰酒石酸和D-对甲氧基苯甲酰酒石酸；所述拆分溶剂选自异丙醇、甲醇、乙酸乙酯和甲苯中的至少一种。本专利技术的制备方法反应条件温和，拆分效率高，不会产生手性中心消旋化，目标产物(R)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮的纯度高。本专利技术(R)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮的制备方法路线如下：具体的，所述制备方法包括以下步骤：步骤一：将二甲胺、甲醛与化合物1反应，通过曼尼希反应制得化合物2；步骤二：通过对化合物2的拆分制得手性纯的化合物2A；步骤三：制得的手性纯化合物2A经过甲基化后制得化合物3；进一步的，所述甲基化的试剂为碘甲烷和/或硫酸二甲酯；步骤四：化合物3经过氰基取代制得化合物4；进一步的，所述氰基来源为氰化钠、氰化钾和/或含氰基的有机化合物；步骤五：化合物4经过水解和脱保护制得化合物5；步骤六：化合物5经过成环制得目标中间体(R)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮；所述成环试剂为水合肼。本专利技术方法通过对化合物2进行手性拆分，得到高手性纯度的中间体，进而得到高手性纯度的6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮。与现有技术相比，本专利技术的优点和有益效果在于：1、本专利技术拆分难度低。现有的拆分技术基于目标化合物6进行拆分，拆分难度大，收率低，基本维持在20％左右的拆分收率，且伴随着热过滤等操作，或者使用较昂贵的拆分剂例如D-DBTA等酒石酸衍生物进行拆分。由于本专利技术拆分在前期进行(对化合物2进行拆分得到化合物2A)，使用单一构型物质进行后续的反应，节约了大量资源，同时反应条件温和，适合工艺放大。2、本专利技术拆分效率高。由于化合物特性差别较大只需要成盐结晶两次即可得到较高的手性纯度(99％以上),得到化合物6的手性纯度值可达99.5％以上。而现有的技术除了使用较昂贵拆分剂，在拆分结晶后手性纯度仍然只有93％左右，还需要后续的1,4二氧六环结晶过程才能达到的手性纯度在99％以上。本专利技术不仅去除了大量繁琐操作，并且便于后续原料药中的异构体控制，为更安全的药用提供了保障。3、本专利技术路线不会产生手性中心消旋化。由于手性碳原子未涉及后续的反应，因此后续反应中不会产生手性碳原子发生消旋化的问题，仍能保证目标产物6具有较高的手性纯度，达99％以上。而现有的类似方法中使用手性起始物料，由于手性碳原子参与后续的反应，在后续的合成中产生大量的消旋体导致得到的化合物6的手性纯度不高，因此不能用于工业化。附图说明图1为现有技术经过两次拆分结晶后得到的化合物6的色谱图。图2为实施例1中化合物2拆分后得到的化合物2A的色谱图。图3为实施例2中化合物2拆分后得到的化合物2A的色谱图。图4为实施例1中化合物2A继续本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(R)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮的制备方法，其特征在于，通过单一构型物质化合物2A合成目标产物(R)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮，所述化合物2A的名称为：(R)-N-(4-(3-(二甲基氨基)-2-甲基丙酰基)苯基)乙酰胺，/n结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种(R)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮的制备方法，其特征在于，通过单一构型物质化合物2A合成目标产物(R)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮，所述化合物2A的名称为：(R)-N-(4-(3-(二甲基氨基)-2-甲基丙酰基)苯基)乙酰胺，
结构式为：
所述化合物2A由化合物2：N-(4-(3-(二甲基氨基)-2-甲基丙酰基)苯基)乙酰胺通过手性拆分得到，





2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述拆分步骤需要加入拆分试剂和拆分溶剂，
所述拆分试剂选自以下拆分剂中的至少一种：D-酒石酸、D-对二甲氧基苯甲酰酒石酸和D-对二甲基苯甲酰酒石酸；
所述拆分溶剂选自异丙醇、甲醇、乙酸乙酯和甲苯中的至少一种。


3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：王亚军，
申请(专利权)人：武汉嘉诺康医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42