用于制备高纯度雌四醇的工艺制造技术

本发明专利技术提出了一种用于制备高纯度雌四醇的工艺，以

【技术实现步骤摘要】
用于制备高纯度雌四醇的工艺


[0001]本专利技术涉及有机化学合成制备
，尤其涉及一种用于制备高纯度雌四醇的工艺
。

技术介绍

[0002]雌四醇是具有药理学活性的药物活性成分
(API)
，可用于女性避孕中的激素替代疗法
(HRT)
或与激素失衡相关的自身免疫功能障碍的治疗
。
其中，雌四醇的结构式如式Ⅰ所示：
[0003][0004]在公开报道的雌四醇工艺路线中，
15
α
,16
α
‑
双羟基的引入基本上都是采用
15,16
‑
烯双羟化的方法，如中国专利
CN100343269C
中，通过双羟化反应引入
15,16
‑
双羟基，制备得到雌四醇，但在双羟化反应过程中不可避免的发生
15
β
,16
β
‑
双羟化反应，导致产生如下雌四醇异构体
(15
β
,16
β
,17
β
‑
雌四醇，其结构式如式
Ⅵ
所示
)
，而雌四醇中必须降低该异构体杂质至安全限度
(
如
0.15
％
)
以内，才可用于药物制剂
。
该专利中采用庚烷
/
乙酸乙酯
(1:1)
打浆后，再经庚烷
/
乙酸乙酯
/
乙醇
(2:1:1)
重结晶三次，雌四醇异构体的含量才降低至
0.5
％以下，精制收率只有
43
％
。
[0005]为能够更加有效的精制去除雌四醇异构体
(15
β
,16
β
,17
β
‑
雌四醇
)
，近几年已经公开了若干涉及新的雌四醇精制方法，包括对雌四醇分子结构中的多个羟基进行保护后再进行精制
。
[0006]中国专利
CN114302889A
中，
(15
ξ
,16
ξ
,17
β
)
‑
雌
‑
1,3,5(10)
‑
三烯
‑
3,15,16,17
‑
四醇3‑
苄醚直接用甲醇打浆精制时，
15
β
,16
β
,17
β
‑
异构体的含量由
10
％只能降低至6％
。
而先用醋酐对其分子结构中的
15,16,17
位的三个羟基进行保护后，用甲醇打浆精制两次，
15
β
,16
β
,17
β
‑
异构体的含量显著降低至
0.14
％
。
[0007]中国专利
CN114514237A
中，也是采用酰化的方法先对
(15
ξ
,16
ξ
,17
β
)
‑
雌
‑
1,3,5(10)
‑
三烯
‑
3,15,16,17
‑
四醇3‑
苄醚的
15,16,17
位的三个羟基进行保护，然后再进行精制
。
经甲醇精制一遍后，
15
β
,16
β
,17
β
‑
异构体的含量由
1.6
％降低至
0.18
％，收率
84.5
％，再次用甲醇打浆精制后，
15
β
,16
β
,17
β
异构体的含量降低至
0.07
％，收率
94
％
。
[0008]可以看出，对雌四醇的
15,16,17
‑
三个羟基先进行保护，然后再进行精制，可以明显提高精制效率，杂质去除更加彻底，而精制收率也更高
。
但上述技术方案中，为了提高精制除杂效果，必须增加酰化反应
。
酰化反应通常采用二氯甲烷做溶剂，用
DMAP
做催化剂，用三乙胺作为缚酸剂，用醋酐作为酰化试剂，并且在反应结束后，要用碱溶液进行中和，再经
分层
、
提取
、
水洗和浓缩，最后才可以用溶媒精制，达到精制除杂效果
。
整个过程不但繁琐，额外消耗了大量试剂原料，增加了成本，而且产生了大量废弃物和废水等
。

技术实现思路

[0009]有鉴于此，本专利技术提出了一种用于制备高纯度雌四醇的工艺，通过缩酮的方法先对
15,16
位的羟基进行保护，然后再进行精制除杂制备高纯度雌四醇，以解决现有技术中雌四醇制备过程繁琐
、
成本高
、
污染物多的技术问题
。
[0010]本专利技术的技术方案是这样实现的：本专利技术提供了一种用于制备高纯度雌四醇的工艺，包括以下步骤：
[0011]步骤一：以式
(Ⅱ)
化合物
(17
β
)
‑3‑
(
苯基甲氧基
)
‑
雌
‑
1,3,5(10),15
‑
四烯
‑
17
‑
醇醋酸酯为起始原料，与氧化剂
、
惰性溶剂在
35
～
60℃
下进行双羟化反应，反应时间为
12
～
18h
，得到式
(Ⅲ)
化合物
(17
β
)
‑3‑
(
苯基甲氧基
)
‑
雌
‑
1,3,5(10)
‑
三烯
‑
15,16,17
‑
三醇
17
‑
醋酸酯，
[0012][0013]需要说明的是，
Bn
表示苄基，式
(Ⅲ)
化合物甾体骨架碳原子
15
和碳原子
16
的构型不是固定的
。
[0014]步骤一中，通过以式
(Ⅱ)
化合物为起始原料进行双羟化反应，但由于该双羟化反应不是完全立体选择性的，因此式
(Ⅲ)
化合物是具有构型
(15
α
,16
α
,本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种用于制备高纯度雌四醇的工艺，其特征在于：包括以下步骤：步骤一：以式
(Ⅱ)
化合物为起始原料，与氧化剂
、
惰性溶剂在
35
～
60℃
下进行氧化反应，反应时间为
12
～
18h
，得到式
(Ⅲ)
化合物，步骤二：将式
(Ⅲ)
化合物与有机酮试剂在催化剂的辅助下进行缩酮反应，得到式
(
Ⅳ’
)
化合物；所述式
(
Ⅳ’
)
化合物经分离异构体操作得到式
(Ⅳ)
化合物，其中，
R1、R2选自氢
、C1
～
C6
的饱和烷基，或
R1与
R2共同形成环己基
、
环戊基；步骤三：所述式
(Ⅳ)
化合物经催化氢化反应得到式
(
Ⅴ
)
化合物，步骤四：式
(
Ⅴ
)
化合物与碱或碱性盐进行碱性水解反应得到式
(
Ⅵ
)
化合物，步骤五：式
(
Ⅵ
)
化合物经酸性水解反应得到雌四醇粗品，并经纯化处理得到式
(Ⅰ)
化合物，
2.
如权利要求1所述的一种用于制备高纯度雌四醇的工艺，其特征在于：所述步骤一中氧化剂包括主氧化剂和共氧化剂，所述主氧化剂为四氧化锇或锇酸盐，所述共氧化剂为有机胺
N
‑
氧化物
。3.
如权利要求3所述的一种用于制备高纯度雌四醇的工艺，其特征在于：所述步骤一
中，式
(Ⅱ)
化合物与主氧化剂
、
共氧化剂的摩尔比为1：
(0.008
～
0.012)
：
(1.5
～
2.5)。4.
如权利要求1所述的一种用于制备高纯度雌四醇的工艺，其特征在于：所述步骤二中，式
(Ⅲ)
化合物和催化剂的摩尔比为1：
(0.15
～
0.25)
，所述有机酮试剂加入量为所述式
(Ⅲ)
化合物质量的
8.5
～
9.5
倍
。5.
如权利要求1所述的一种用于制备高纯度雌四醇的工艺，其特征在于：所述步骤二中有机酮试剂选自含有
11
个碳原子以内的直链或带支链的饱和烷基酮
、
环酮及其取代物中的一...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐四华，杨鸿洲，陈静静，系祖斌，李明磊，姚立成，
申请(专利权)人：湖北共同甾体药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：