【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成，特别是涉及一种雌酚酮的制备方法。
技术介绍
1、雌酚酮化学名为3-羟基雌甾-1,3,5(10)-三烯-17-酮，英文名为estrone。雌酚酮是一种性激素，可以从妊娠马或孕妇尿中检出，同时也存在其它妊娠动物的卵巢或卵泡液中，在自然界中的资源存量不多，所以对于雌酚酮的化学合成尤其重要。
2、甾体雌激素在医药方面被广泛应用，但是由于它们在自然界动植物体内含量极少，因此需要采用人工合成的方法制备雌激素以满足临床需要。国内外雌激素的合成大多数采用半合成法，以雌酚酮为原料用来合成其它雌激素是最常见的半合成法，常用来合成雌二醇、炔雌醇、雌三醇等一系列雌激素类药物。因此，雌酚酮是一个非常重要的中间体，具有广阔的市场前景。
3、目前，雌酚酮合成常见有以下三种方法：第一种方法以1,4-雄甾二烯-3,17-二酮为原料，经过缩酮化、芳构化和水解反应得到雌酚酮。此方法合成路线较长，经过多步反应得到雌酚酮，收率较低。其具体反应如下：
4、
5、第二种方法以1,4-雄甾二烯-3,17-二酮为原料，经过高温热解芳构化得到雌酚酮。此方法需要500℃以上的高温条件，反应条件苛刻，难以实现工业化。其具体反应如下：
6、
7、第三种方法以1,4-雄甾二烯-3,17-二酮为原料，经过改进的芳构化反应得到雌酚酮。通过加入有机膦试剂和卤素，进行芳构化反应，反应温度可以大大降低，反应温度通常为100℃~200℃，可以实现工业化。但是该方法的副反应多，生成杂质多，需要通过柱层析进行
8、
9、以上三种雌酚酮的合成方法存在合成路线较长、反应产率较低、反应条件苛刻、反应选择性较差、副反应较多等以上的一种或多种缺点；因此，有必要开发一种反应选择性好、产率高、反应条件温和、操作简便适合工业化生产的雌酚酮的制备方法。
技术实现思路
1、基于此，本专利技术提供了一种反应产率较高、反应条件温和、适合于工业化生产的雌酚酮的制备方法。
2、本专利技术提出的技术方案如下：
3、根据本专利技术的一个方面，提供了一种雌酚酮的制备方法，包括以下步骤：
4、将19-去甲-4-雄烯二酮和3-甾酮-△1-脱氢酶在含有过氧化氢去除剂和电子转移受体的第一溶剂中进行芳构化反应，得到雌酚酮；其中，芳构化反应体系的ph为8.0~9.5，19-去甲-4-雄烯二酮与3-甾酮-△1-脱氢酶的重量比为1:（1~4）。
5、在任意的实施方式中，19-去甲-4-雄烯二酮与3-甾酮-△1-脱氢酶的重量比为1:（1.5~2.5）。
6、在任意的实施方式中，芳构化反应的温度为10℃~50℃，芳构化反应的时间为10h~72h。
7、在任意的实施方式中，19-去甲-4-雄烯二酮与过氧化氢去除剂的重量比为1:（0.01~0.2）。
8、在任意的实施方式中，19-去甲-4-雄烯二酮与电子转移受体的重量比为1:（0.001~0.1）。
9、在任意的实施方式中，19-去甲-4-雄烯二酮的重量与第一溶剂的体积之比为1g:（0.1ml~1.0ml）。
10、在任意的实施方式中，过氧化氢去除剂包括过氧化氢酶和硫酸亚锡中的一种或多种。
11、在任意的实施方式中，电子转移受体包括5-甲基吩嗪硫酸甲酯和2,6-二氯靛酚中的一种或多种。
12、在任意的实施方式中，第一溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和正丁醇中的一种或多种。
13、在任意的实施方式中，芳构化反应完成之后，制备方法还包括以下步骤：
14、将芳构化反应得到的雌酚酮粗品与第二溶剂混合，加热溶解，加入脱色剂脱色，过滤得到混合溶液；
15、将混合溶液进行减压蒸馏，蒸馏至液体体积为混合溶液初始体积的10%~30%，得到浓缩液；以及
16、将浓缩液降温析晶，得到纯化的雌酚酮。
17、在任意的实施方式中，降温析晶的温度为0℃~10℃，降温析晶的时间为1h~3h。
18、在任意的实施方式中，第二溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或多种。
19、在任意的实施方式中，雌酚酮粗品的重量与第二溶剂的体积之比为1g：（15ml~70ml）。
20、与现有技术相比，本专利技术至少具有如下有益效果：
21、本专利技术的制备方法以19-去甲-4-雄烯二酮为起始原料，将19-去甲-4-雄烯二酮和3-甾酮-△1-脱氢酶在含有过氧化氢去除剂和电子转移受体的第一溶剂中进行芳构化反应，并控制芳构化反应体系的ph为8.0~9.5，19-去甲-4-雄烯二酮与3-甾酮-△1-脱氢酶的投料重量比为1:（1~4）；利用3-甾酮-△1-脱氢酶高选择性地对19-去甲-4-雄烯二酮分子中a环的c1、c2位进行脱氢反应，并通过过氧化氢去除剂反应掉体系中产生的过氧化氢，制备得到雌酚酮。该制备方法合成步骤少、生产周期短、收率高、副反应少、反应条件温和，适合于大规模工业化生产。
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1.一种雌酚酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的雌酚酮的制备方法，其特征在于，所述19-去甲-4-雄烯二酮与所述3-甾酮-△1-脱氢酶的重量比为1:（1.5~2.5）。
3.根据权利要求1所述的雌酚酮的制备方法，其特征在于，所述芳构化反应的温度为10℃~50℃，所述芳构化反应的时间为10h~72h。
4.根据权利要求1所述的雌酚酮的制备方法，其特征在于，满足以下（1）~（3）中的至少一项：
5.根据权利要求1所述的雌酚酮的制备方法，其特征在于，满足以下（1）~（2）中的至少一项：
6.根据权利要求1所述的雌酚酮的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和正丁醇中的一种或多种。
7.根据权利要求1~6中任一项所述的雌酚酮的制备方法，其特征在于，所述芳构化反应完成之后，所述制备方法还包括以下步骤：
8.根据权利要求7所述的雌酚酮的制备方法，其特征在于，所述降温析晶的温度为0℃~10℃，所述降温析晶的时间为1h~3h。
9.根据权利要求7
10.根据权利要求7所述的雌酚酮的制备方法，其特征在于，所述雌酚酮粗品的重量与所述第二溶剂的体积之比为1g：（15mL~70mL）。
...【技术特征摘要】
1.一种雌酚酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的雌酚酮的制备方法，其特征在于，所述19-去甲-4-雄烯二酮与所述3-甾酮-△1-脱氢酶的重量比为1:（1.5~2.5）。
3.根据权利要求1所述的雌酚酮的制备方法，其特征在于，所述芳构化反应的温度为10℃~50℃，所述芳构化反应的时间为10h~72h。
4.根据权利要求1所述的雌酚酮的制备方法，其特征在于，满足以下（1）~（3）中的至少一项：
5.根据权利要求1所述的雌酚酮的制备方法，其特征在于，满足以下（1）~（2）中的至少一项：
6.根据权利要求1所述的雌酚酮的制备方法，其特征在于，所...
【专利技术属性】
技术研发人员：谢祚宜，曾春玲，靳志忠，刘会川，邵决，刘喜荣，
申请(专利权)人：湖南科益新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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