一种去氢表雄酮的制备方法技术

本发明专利技术提出了一种去氢表雄酮的制备方法，包括，将4

【技术实现步骤摘要】
一种去氢表雄酮的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物中间体的制备
，尤其涉及一种去氢表雄酮的制备方法。

技术介绍

[0002]去氢表雄酮，英文简称DHEA，化学名称为3β
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羟基
‑
雄甾
‑5‑
烯
‑
17酮，是一种主要的肾上腺激素，也是人体多种激素合成的前体，其本身具有抗衰老及蛋白同化作用；对其3位、17位活性进行结构改造和化学修饰可合成米非司曲螺酮，阿比特龙等甾体激素类药物。目前已经广泛商业化应用的合成路线包括两种，一种是以双烯醇酮为起始原料，另一种是以4
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雄烯二酮为起始原料。
[0003]由于成本优势，4
‑
雄烯二酮的工艺路线在市场竞争中具有更大的优势，该工艺主要包括酰化、缩酮、还原和水解等步骤，其中酰化和缩酮步骤均需要对产物进行水析出、水洗以及干燥处理，一方面这些处理工艺均会延长生产周期，同时也会产生大量的废水以及废溶剂，而这些废溶剂中含有大量互溶组分，难以分离，造成环保压力，同时其中的部分中间体稳定性较差，直接获得干品虽然可以去除反应液中的杂质，便于进行下一步投料的精确控制，但是繁杂的过程控制反而会影响中间体的质量和收率，从而影响底物的转化率。
[0004]为了尽可能提高底物的转化率，提高最终收率以及产品的质量，降低杂质含量，“一锅法”作为一种可以大幅度提高有机合成效率，降低成本和污染物的方法，被广泛应用于有机合成领域，但是目前暂时没有适用于去氢表雄酮的一锅法制备工艺，中国专利CN107698643A公开了一种去氢表雄酮的制备方法，其中介绍了一锅法和水解反应制备去氢表雄酮的技术方案，但是该方案并非真正的一锅法工艺，只是将还原和水解步骤整合的一种工艺方法，前序步骤中仍然需要单独进行工艺制备各步的中间体并进行分离。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本专利技术提出了一种中间体处理步骤更少，同时收率更高的去氢表雄酮的制备方法。
[0006]本专利技术的技术方案是这样实现的：本专利技术提供了一种采用微通道反应器制备去氢表雄酮的制备方法，具体的，包括如下步骤：
[0007]S1、将4
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雄烯二酮与醋酐溶解后得到第一混合物料，将第一混合物料和乙酰氯分别泵入乙酰化微通道反应器中，进行乙酰化反应，得到乙酰化反应液，所述乙酰化微通道反应器的内壁负载有第一催化剂；
[0008]S2、将原甲酸三乙酯和无水乙醇混合后得到第二混合物料，将乙酰化反应液和第二混合物料分别泵入缩酮微通道反应器中，进行缩酮反应，得到缩酮反应液，所述缩酮微通道反应器的内壁负载有第二催化剂；
[0009]S3、向缩酮反应液中滴加氢氧化钠的乙醇溶液，调节pH值至7
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8，分液去除水层，再将硼氢化钠溶解于无水乙醇，得到第三混合物料，将第三混合物料与pH值为7
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8的缩酮反应液分别泵入还原微通道反应器中，进行还原反应，得到还原反应液；
[0010]S4、向还原反应液中滴加盐酸，进行水解反应，滴加至反应体系的pH值为2
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3，得到水解反应液；
[0011]S5、将水解反应液升温至50
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60℃，回收溶剂，至无明显溶剂蒸出后，降温至0
‑
5℃，过滤，滤饼干燥得到去氢表雄酮。
[0012]常规制备工艺中，乙酰化反应后，所得产物体系直接加水清洗析晶，因此可以直接出去目标中间体以外的其他产物，但是该乙酰化产物不稳定，且加水析晶容易导致乙酰化产物水解，加之清洗和析晶操作的过程繁琐，延长了整个工艺处理的流程，以上技术方案则采用微通道反应器进行制备，并直接将中间体反应液作为下一步反应的原料，如此可以直接省去中间体的处理，避免中间体分解贬值，但是不可避免的，会使下一步反应的原料中杂质变多，为了降低上一步反应产生杂质带来的影响，具体的，本申请采用醋酐作为酰化反应的原料，同时也作为溶剂组分，原料中尽可能避免水分夹带，微通道反应器则可以避免水分引入，且由于采用微通道反应器，反应过程更加快速完全，这样酰化反应后，剩余产物中除了目标中间体外，还包括盐酸气、过量醋酐和乙酰氯，而为了避免催化剂进入下一步反应造成不良影响本身借助微通道反应器的优势，在其反应通道的内壁上进行负载催化剂，催化剂接触效果好，同时不会进入下一步反应，在进行酮基保护时，本申请中采用无水乙醇作为反应溶剂，协助原甲酸三乙酯的溶解进料，乙醇不会对反应造成影响，且由于上一步反应剩余的乙酰氯直接与乙醇酯化，从而消除杂质，获得乙酸乙酯，乙酸乙酯与体系互溶从而不会造成影响，在缩酮反应完成后，为了避免过量醋酐给下一步反应带来影响，直接滴加氢氧化钠的乙醇溶液进行淬灭，同时调整pH，由于乙酸乙酯的生成，体系中新产生的盐分溶于水并与乙酸乙酯分层，分层直接去水后，将剩余反应液再次直接与硼氢化钠进行还原反应，得到还原产物，最后水解得到最终目标产物，该合成工艺直接省去了大量的中间体分离步骤，且反应该不会产生额外的杂质。
[0013]在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S1中，第一催化剂为氯化锌和氯化铁中的一种或两种的混合物。
[0014]本申请对工艺进行了适应性的改进，采用了醋酐作为溶剂，同时还作为乙酰化试剂，具体的还加入了部分乙酰氯作为乙酰试剂，具体的，对乙酰反应的催化剂进行了优选，采用氯化锌和/或氯化铁作为催化剂，两者均可直接作为负载成分，配合分子筛结构或者其他负载工艺，负载于可作为微通道反应器管道的材质上，形成负载催化剂，由于微通道反应器的通道直径小，因此反应器内物料的混合足够均匀，且与通道壁之间的接触面积大，催化效果好。
[0015]在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S2中，所述第二催化剂为三氯化铝和氧化铝的混合物。
[0016]本申请缩酮反应直接采用原甲酸三乙酯和无水乙醇作为反应原料，相比常规生产工艺而言，反应体系更加温和，虽然上一步反应生成的氯化氢在体系中也可以起到催化剂的作用，但是催化效果并不好，为了使缩酮反应效果更好，反应更加完全，本申请采用了三氯化铝和氧化铝的混合物作为催化剂，同样采用负载在微通道反应器管道上的方式，避免催化剂直接进入下一步反应，从而减少了杂质的引入，试验发现，该催化体系效果良好，结合微通道反应器，相比常规乙二醇加对甲苯磺酸体系而言，反应效果更好。
[0017]在以上技术方案的基础上，优选的，所述氧化铝为酸性氧化铝。
[0018]经过优选的发现，酸性氧化铝比中性氧化铝的催化效果更好，而中性氧化铝的催化效果则优于碱性氧化铝。
[0019]在以上技术方案的基础上，优选的，所述三氯化铝：氧化铝的质量比为1：(0.2
‑
0.3)。
[0020]更进一步优选的，4
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雄烯二酮：醋酐：乙酰氯：原甲酸三乙酯：硼氢化钠的质量比为1：(4
‑
5)：(0.5
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1)：(3
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4)：(0.02
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0.1)，步本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、将4
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雄烯二酮与醋酐溶解后得到第一混合物料，将第一混合物料和乙酰氯分别泵入乙酰化微通道反应器中，进行乙酰化反应，得到乙酰化反应液，所述乙酰化微通道反应器的内壁负载有第一催化剂；S2、将原甲酸三乙酯和无水乙醇混合后得到第二混合物料，将乙酰化反应液和第二混合物料分别泵入缩酮微通道反应器中，进行缩酮反应，得到缩酮反应液，所述缩酮微通道反应器的内壁负载有第二催化剂；S3、向缩酮反应液中滴加氢氧化钠的乙醇溶液，调节pH值至7
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8，分液去除水层，再将硼氢化钠溶解于无水乙醇，得到第三混合物料，将第三混合物料与pH值为7
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8的缩酮反应液分别泵入还原微通道反应器中，进行还原反应，得到还原反应液；S4、向还原反应液中滴加盐酸，进行水解反应，滴加至反应体系的pH值为2
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3，得到水解反应液；S5、将水解反应液升温至50
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60℃，回收溶剂，至无明显溶剂蒸出后，降温至0
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5℃，过滤，滤饼干燥得到去氢表雄酮。2.如权利要求1所述的去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，步骤S1中，第一催化剂为氯化锌和氯化铁中的一种或两种的混合物。3.如权利要求1所述的去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述第二催化剂为三氯化铝和氧化铝的混合物。4.如权利要求3所述的去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，所述氧化铝为酸性氧化铝。5.如权利要求3所述的去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，所述三氯化铝：氧化...

【专利技术属性】
技术研发人员：闻文，陈春笋，
申请(专利权)人：湖北武当安泰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：