一种7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种合成7α

【技术实现步骤摘要】
一种7
α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种药物合成的方法，具体涉及一种7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的制备方法，属于生物医药和化工合成


技术介绍

[0002]一种7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮，CAS登录号：88247-84-1。该化合物为制备药物替勃龙、曲托龙等医药的的关键中间体。替勃龙具有雄激素活性和弱的促孕激素活性，有明显的合成代谢作用，可以预防绝经后更年期综合征如妇女的骨质疏松，减轻颜面潮红、发汗等更年期症候，为治疗绝经和绝经后综合征首选药物。
[0003]现有技术一：N.P.VAN VLIET,A.I.A.BROESS,J.A.M.PETERS,et al.An Alternative synthesis of 17β-Hydroxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregn-5(10)-en-20-yn-3-one(Org OD14).Recl.Trav.公开了一种7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的制备方法，该制备方法的反应流程如说明书附图2所示：该方法以化合物9为原料，经格氏反应得到化合物10。化合物10再经水解得到化合物11。化合物11经琼斯氧化得到化合物12。制备液相色谱拆分得到化合物12。化合物12经氧化反应得化合物13。化合物13在液氨中脱碳基得到化合物D。化合物D炔化反应后得到替勃龙。但市场上购买不到化合物9，化合物9是由去氢表雄酮醋酸酯化合物1经过8步反应制备获得。该方法所需反应物原料无法直接通过市场购买获得，且反应物原料的合成步骤长，总收率10％左右，7位α甲基构型选择性低，α:β构型比例约为88％:12％，分离难度大，工业化生产成本高。
[0004]现有技术二：US3475465公开了一种7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的制备方法，该制备方法的反应流程如说明书附图3所示：该方法以去氢表雄酮(化合物14)为起始原料，经缩酮保护得到化合物15。化合物15先进行溴化，再用三氧化铬吡啶盐进行氧化，接着脱溴得到化合物16。再以化合物16为底物，在-15℃的条件下进行格式反应并经柱层析得化合物17。化合物18由化合物17经脱氢得到。再然后以联苯、联苯甲烷和锂作为芳化试剂进行反应得到化合物19。化合物19醚化后得到化合物20。化合物20经硼氢化钾还原得到化合物21。再以化合物21为底物，经锂胺还原得到化合物22。化合物22用异丙醇铝作为氧化剂经沃式氧化后得到化合物23。化合物23再以乙二胺乙炔锂的络合物作为炔化试剂炔化后得到化合物24。化合物24用草酸水解得到替勃龙。该方法需经十一步反应得到替勃龙，其步骤流程长，产物收率低，需要通过芳构化和锂胺还原，需要超低温和有毒琼氏试剂，不适合工业化生产。
[0005]现有技术三：WO2004031204公开了一种7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的制备方法，该制备方法的反应流程如说明书附图4所示：该方法以化合物25为起始原料，经酰化反应得到化合物26。化合物26经3-位水解后得到化合物27。化合物27经格氏反应得到化合物28。化合物28经水解反应得到化合物29。化合物29经缩酮反应得到化合物30。化合物30经氧化反应得到化合物31。化合物31用乙炔进行炔化反应得到化合物32。化合物32经水解反应后经柱层析得到替勃龙。该路线以价格昂贵的诺龙为起始原料，7位α甲基构型
选择性很低，分离难度大，工业化生产成本极高。
[0006]现有技术四：WO2004078774公开了一种7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的制备方法，该制备方法的反应流程如说明书附图5所示：该方法以诺龙(化合物25)采用乙酸异丙烯酯为酯化试剂进行反应得到化合物26。化合物26经上溴、脱溴过程得到化合物27。以化合物27为底物进行格式反应得到化合物28。化合物28进一步反应获得化合物33。从化合物33到化合物36的这些中间体虽然与US3475465中公开的合成路线相同，但是所用的试剂不同。此专利用溴化铜为芳化试剂得到化合物33。再经钙氨还原得到化合物34。化合物34以三叔丁醇铝为氧化试剂经沃式氧化得到化合物35。化合物35再以乙基氯化镁为炔化试剂或直接用炔钠作为炔化试剂得到化合物36。化合物36水解后得到替勃龙。该方法也是以价格昂贵的诺龙为起始原料，合成成本高，不适宜工业化生产。

技术实现思路

[0007]本专利技术针对现有技术的不足，提供一种合成7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的新方法，该方法以市场易得的19-去甲-4-雄烯二酮(CAS登录号：734-32-7)作为原料，依次经过酰化反应、溴化反应、脱溴反应以及甲基化反应后获得中间体7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮；然后再依次经过缩酮反应、水解反应和醚化反应后获得7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮(CAS登录号：88247-84-1)。该制备方法所述原料易得，合成反应步骤短，生产成本低，且本专利技术获得的粗产物后期提纯处理简单、产率高，适合工业化生产。
[0008]为实现上述目的，本专利技术的所采用的技术方案具体如下所述：
[0009]一种7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的制备方法，该方法包括如下步骤：
[0010]1)由19-去甲-4-雄烯二酮依次经过酰化反应、溴化反应、脱溴反应以及甲基化反应后获得7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮。
[0011]2)将步骤1)获得的7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮再依次经过缩酮反应、水解反应和醚化反应后获得7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮。
[0012]作为优选，步骤1)包括如下步骤：
[0013]101)先将19-去甲-4-雄烯二酮与酰化剂混合均匀；然后再加入催化剂I进行酰化反应，获得化合物A：
[0014][0015]102)将步骤101)获得的化合物A溶于溶剂中；然后加入溴化剂进行溴化反应；反应完成后加入脱溴试剂进行脱溴反应，获得化合物B：
[0016][0017]103)将步骤102)获得的化合物B溶于溶剂中，然后加入格氏试剂进行甲基化反应，获得7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮：
[0018][0019]作为优选，步骤2)包括如下步骤：
[0020]201)先将催化剂II溶于溶剂中；然后加入乙二醇；再然后加入步骤103)获得的7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮进行缩酮反应，获得化合物C：
[0021][0022]202)将步骤201)获得的化合物C加入到稀酸溶液中进行水解反应，获得化合物D：
[0023][0024]203)将步骤202)获得的化合物D溶于溶剂中，然后加入酸催化剂进行醚化反应，获
得7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮：<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：1)由19-去甲-4-雄烯二酮依次经过酰化反应、溴化反应、脱溴反应以及甲基化反应后获得7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮；2)将步骤1)获得的7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮再依次经过缩酮反应、水解反应和醚化反应后获得7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)包括如下步骤：101)先将19-去甲-4-雄烯二酮与酰化剂混合均匀；然后再加入催化剂I进行酰化反应，获得化合物A：102)将步骤101)获得的化合物A溶于溶剂中；然后加入溴化剂进行溴化反应；反应完成后加入脱溴试剂进行脱溴反应，获得化合物B：103)将步骤102)获得的化合物B溶于溶剂中，然后加入格氏试剂进行甲基化反应，获得7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮：3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤2)包括如下步骤：201)先将催化剂II溶于溶剂中；然后加入乙二醇；再然后加入步骤103)获得的7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮进行缩酮反应，获得化合物C：
202)将步骤201)获得的化合物C加入到稀酸溶液中进行水解反应，获得化合物D：203)将步骤202)获得的化合物D溶于溶剂中，然后加入酸催化剂进行醚化反应，获得7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮：4.根据权利2或3所述的方法：其特征在于：在步骤101)中，所述酰化剂为乙酸酐和/或乙酰氯；所述催化剂I为对甲苯磺酸、甲烷磺酸、吡啶盐酸盐、吡啶氢溴酸盐、浓硫酸和三聚磷酸中的一种或多种；和/或在步骤102)中，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖方青，郑济华，丁峰，
申请(专利权)人：湖南普尔生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：