制备非奈利酮及其中间体的方法技术

本发明专利技术提供了一种通过外消旋体拆分使用非对映体酒石酸酯制备非奈利酮中间体(式Ⅰ化合物)的方法。通过本发明专利技术的方法可得到ee值高于99.5％的式Ⅰ化合物。本发明专利技术提供的制备方法反应条件温和，后处理简单，无需特殊的试剂，非常适合工业化生产。常适合工业化生产。常适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
制备非奈利酮及其中间体的方法


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种非奈利酮及其中间体的制备方法。
[0002]背景领域
[0003]非奈利酮(英文名：Finerenone)，是由拜耳公司开发的一种充当盐皮质激素受体的非甾体拮抗剂，并且可用作预防和/或治疗心血管和肾脏疾病例如心力衰竭和糖尿病肾病的药剂，化学名为(4S)
‑4‑
(4
‑
氰基
‑2‑
甲氧基苯基)
‑5‑
乙氧基
‑
2,8
‑
二甲基
‑
1,4
‑
二氢
‑
1,6
‑
萘啶
‑3‑
甲酰胺。非奈利酮结构式如下：
[0004][0005]目前有多个文献报道了非奈利酮的制备方法，其中WO2016016287公开的制备方法如路线1所示。
[0006][0007]WO2017032673公开的制备方法如路线2所示。
[0008][0009]路线1和路线2所述工艺均在得到非奈利酮消旋体后才进行拆分，总收率上不经济，而且采用的均为手性HPLC拆分方法，此方法生产成本非常高，不适合工业化大生产。后期有WO2021074072和WO2021074078分别报道了采用拆分剂拆分中间体的工艺，分别如路线3和路线4所示：
[0010][0011][0012]路线3拆分得到中间体非对映体盐de值小于85％，经过进一步纯化后非对映体盐de值提高到98％，加碱游离后得到的中间体A的ee值小于99％，拆分总收率小于40％。路线4拆分得到中间体非对映体盐de值小于80％，经过进一步纯化后非对映体盐de值提高到99％，加碱游离后得到的中间体B的ee值99％，拆分总收率40％左右。两条路线得到中间体非对映体盐de值均不高，都需要进一步纯化提高ee值。
[0013]因此，本领域迫切需要开发一种收率高、操作简便、质量控制更好的、适合工业化生产的制备非奈利酮的工艺。

技术实现思路

[0014]本专利技术所要解决的技术问题就是针对现有技术中非奈利酮的制备存在的外消旋体拆分成本高、产品ee值低、不适合工业化生产等问题，而提出了一种非奈利酮的制备方法。
[0015]在本专利技术的第一方面，提供了一种制备式Ⅰ化合物的方法，包括步骤：
[0016](1)将外消旋体式Ⅱ化合物与式Ⅲa化合物或式Ⅲb化合物所示的拆分剂混合，进行成盐反应，经分离分别得到式Ⅳa化合物或式Ⅳc化合物所示的盐；
[0017](2)将步骤1得到的式Ⅳa化合物或式Ⅳc化合物所示的盐用碱处理，得到式Ⅰ化合物；
[0018]反应式如下：
[0019][0020]其中，Ar为未取代或取代的C6
‑
C14芳族或杂芳族基团，其中所述取代是指被选自下组的基团取代：C1
‑
C3烷基、C1
‑
C3卤代烷基、C1
‑
C3烷氧基、卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、酰胺基。
[0021]在另一优选例中，Ar为未取代或取代的苯基。
[0022]在另一优选例中，Ar具有如式V所示的结构：
[0023][0024]其中，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地为氢、卤素、C1
‑
C3烷基、C1
‑
C3卤代烷基、C1
‑
C3烷氧基、苯氧基、硝基、氰基、酰胺基。
[0025]在另一优选例中，R1、R2、R3、R4、R5中有四个取代基为氢，有一个取代基不为氢，优选地R3不为氢。
[0026]在另一优选例中，所述酰胺基是指具有选自下组结构的基团：
‑
NHCOR、
‑
NR
’
COR、
‑
CONHR、
‑
CONRR
’
，其中所述各个R、R
’
各自独立地为甲基、乙基或苯基，或N、R、R
’
与其相连的碳原子共同构成5
‑
7元的氮杂环。
[0027]在另一优选例中，Ar为未取代或取代的C10
‑
C14的多环芳基，例如萘基、蒽基。
[0028]在另一优选例中，Ar为未取代或取代的C5
‑
C10杂芳基，例如哌啶基、哌嗪基、喹啉基。
[0029]在另一优选例中，Ar选自下组：
[0030][0031]其中*代表连接点。
[0032]在另一优选例中，Ar为单取代苯基。
[0033]在另一优选例中，Ar为对位取代苯基。
[0034]在另一优选例中，Ar为苯甲基、苯基、硝基苯基、氯苯基、溴苯基、苯甲氧基、氰基苯基。
[0035]在另一优选例中，Ar为苯甲基、苯基、苯甲氧基。
[0036]在另一优选例中，Ar为苯基或苯甲基。
[0037]在另一优选例中，Ar为苯甲基。
[0038]在另一优选例中，在步骤1中，式Ⅱ化合物与式Ⅲa化合物的摩尔比为1：0.4
‑
1.2，优选1：0.6
‑
1.2，更优选1:1。
[0039]在另一优选例中，在步骤1中，式Ⅱ化合物与式IIIb化合物的摩尔比为1：0.4
‑
1.2，优选1：0.6
‑
1.2，更优选1:1。
[0040]在另一优选例中，步骤1中，所述拆分剂为式IIIb化合物。
[0041]在另一优选例中，步骤1中，所述成盐反应在有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂中进行，其中所述的有机溶剂选自丙酮、2
‑
丁酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二氧六环或其组合。
[0042]在另一优选例中，步骤1中，所述成盐反应还具有以下的一个或多个特征：
[0043](a)所述式II化合物在有机溶剂中的浓度为0.1
‑
0.3mmol/mL，优选0.14
‑
0.23mmol/mL；
[0044](b)所述成盐反应在60
‑
70℃下反应；
[0045](c)所述成盐反应的反应时间为2
‑
4h，优选3h。
[0046]在另一优选例中，步骤1所述的分离为沉淀分离。
[0047]在另一优选例中，在步骤1中，所述分离包括：将反应体系冷却至室温，搅拌12
‑
18h析出，过滤分离。
[0048]在另一优选例中，过滤分离得到的固体为式Ⅳa化合物或式Ⅳc化合物，滤液中的式Ⅳb化合物或式Ⅳd化合物可通过碱处理后，再用WO2017032678公开的方法进行非对映异构体的回收。
[0049]在另一优选例中，在步骤2中，所述碱为氢氧化钾、磷酸钾或磷酸钠。
[0050]在另一优选例中，步骤本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备式Ⅰ化合物的方法，其特征在于，包括步骤：(1)将外消旋体式Ⅱ化合物与式Ⅲa化合物或式Ⅲb化合物所示的拆分剂混合，进行成盐反应，经分离分别得到式Ⅳa化合物或式Ⅳc化合物所示的盐；(2)将步骤1得到的式Ⅳa化合物或式Ⅳc化合物所示的盐用碱处理，得到式Ⅰ化合物；反应式如下：其中，Ar为未取代或取代的C6
‑
C14芳族或杂芳族基团，其中所述取代是指被选自下组的基团取代：C1
‑
C3烷基、C1
‑
C3卤代烷基、C1
‑
C3烷氧基、卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、酰胺基。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，Ar具有如式V所示的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地为氢、卤素、C1
‑
C3烷基、C1
‑
C3卤代烷基、C1
‑
C3烷氧基、苯氧基、硝基、氰基、酰胺基。3.根据权利要求1的方法，其特征在于，Ar选自下组：其中*代表连接点。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1中，式Ⅱ化合物与式Ⅲa化合物或式IIIb化合物的摩尔比为1：0.4
‑
1.2，优选1：0.6
‑
1.2，更优选1:1。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中，所述成盐反应在有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂中进行...

【专利技术属性】
技术研发人员：熊志刚，唐健，孙勇，张超，魏家栋，褚定军，
申请(专利权)人：奥锐特药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：