咪唑并制造技术

本发明专利技术涉及一种式

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】咪唑并[4,5
‑
d]哒嗪衍生物、其制备及其治疗性应用
[0001]本专利技术涉及本公开文本涉及新型咪唑并
[4,5
‑
d]哒嗪化合物
、
其制备方法
、
新型中间体以及其治疗性用途，例如作为
Toll
样受体7激动剂和
/
或
Toll
样受体8激动剂
。

技术介绍

[0002]先天免疫系统含有几个种系编码模式识别受体
(PRR)
家族，包括
Toll
样受体
(TLR)。
这些受体识别称为病原体相关分子模式
(PAMP)
的微生物组分，所述组分是多种多样的病原体
(
诸如病毒
、
真菌
、
细菌和寄生生物
)
上高度保守的分子结构
。
[0003]已知，
TLR
对于新且有效的治疗剂的开发是有希望的靶标
。
更具体地，
TLR7
和
TLR8
都位于内溶酶体内，并且通过其识别单链
RNA PAMP
以及合成小分子的能力而在病毒感染期间的免疫反应中发挥重要作用
。
它们的刺激导致细胞内信号传导和下游基因编码的激活，尤其针对共刺激分子
、
促炎细胞因子和
I
型干扰素
。
[0004]已经描述了
TLR7
的各种小分子激动剂
(
通常称为
TLR7
激动剂
)
和
/
或
TLR8
的激动剂
(
通常称为
TLR8
激动剂
)
，例如咪喹莫特
(R
‑
837)、
瑞喹莫德
(Resiquimod)(R
‑
848)
和加地基莫德
(Gardiquimod)。
[0005]例如，瑞喹莫德可以同时充当
TLR7
激动剂和
TLR8
激动剂
。
一些其他合成小分子
(
如咪喹莫特
)
优先激活
TLR7。
[0006]激动剂激活
TLR(
如
TLR7
和
/
或
TLR8)
可以诱导
I
型干扰素
(
诸如
IFN
α
和
IFN
β
)、
肿瘤坏死因子
(TNF
α
)
和白细胞介素
(
诸如
IL6、IL12)
的分泌，它们是启动先天性和适应性免疫的重要参与者
。
与共刺激分子的表达相关的这些细胞因子的分泌已知诱导树突状细胞
、
单核细胞和巨噬细胞的成熟，从而促进抗原的呈递和适应性免疫反应的刺激
。
[0007]TLR7
激动剂和
/
或
TLR8
激动剂已被报道作为疫苗佐剂和用于治疗感染和疾病，例如治疗皮肤癌和膀胱癌
、
肾细胞癌
、
自身免疫性疾病
、
炎性疾病
、
过敏性疾病
。
[0008]然而，仍然需要提供可用作
TLR7
激动剂和
/
或
TLR8
激动剂的新型化合物
。
[0009]因此，本公开文本的目的是提供充当
TLR7
激动剂和
/
或
TLR8
激动剂的新型化合物
。

技术实现思路

[0010]本公开文本涉及一种式
(I)
的化合物或其药学上可接受的盐：
[0011][0012]其中：
[0013]R1表示：
[0014]‑
氢原子，或
[0015]‑
选自以下的基团：
[0016]a)
[0017]‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
[0018]‑
羟基
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
[0019]‑
NH2‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
[0020]‑
NH
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
[0021]‑
N((C1‑
C6)
烷基
)2‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
[0022]‑
(C2‑
C6)
烯基
‑
的基团；
[0023]‑
(C2‑
C6)
炔基
‑
的基团；
[0024]b)
[0025]‑
未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代的苯基
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团：
[0026]b1)
‑
(C1‑
C6)
烷氧基
‑
的基团；
[0027]b2)
‑
羟基；
[0028]b3)
‑
C(O)
‑
H
基团；以及
[0029]b4)
‑
未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代的
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团：
[0030]b4.1)
‑
羟基；以及
[0031]b4.2)
‑‑
NR4R5基团，其中
R4和
R5彼此独立地选自：
[0032]b4.2.1)
‑
氢原子；
[0033]b4.2.2)
‑
(C1‑
C
16
)
烷基
‑
的基团；
[0034]b4.2.3)
‑
其中
n
是从1至
30
的整数的
CH3‑
[O
‑
(CH2)2]n
‑
的基团
、(C1‑
C6)
烷氧基
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种式
(I)
的化合物或其药学上可接受的盐：其中：
R1表示：
‑
氢原子，或
‑
选自以下的基团：
a)
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
‑
羟基
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
‑
NH2‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
‑
NH
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
‑
N((C1‑
C6)
烷基
)2‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
‑
(C2‑
C6)
烯基
‑
的基团；
‑
(C2‑
C6)
炔基
‑
的基团；
b)
‑
未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代的苯基
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团：
b1)
‑
(C1‑
C6)
烷氧基
‑
的基团；
b2)
‑
羟基；
b3)
‑
C(O)
‑
H
基团；以及
b4)
‑
未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代的
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团：
b4.1)
‑
羟基；以及
b4.2)
‑‑
NR4R5基团，其中
R4和
R5彼此独立地选自：
b4.2.1)
‑
氢原子；
b4.2.2)
‑
(C1‑
C
16
)
烷基
‑
的基团；
b4.2.3)
‑
其中
n
是从1至
30
的整数的
CH3‑
[O
‑
(CH2)2]
n
‑
的基团
、(C1‑
C6)
烷氧基
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团
、
或
(C1‑
C6)
烷氧基
(C1‑
C6)
烷氧基
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
b4.2.4)
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
S(O2)
‑
的基团；
b4.2.5)
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
NH
‑
C(O)
‑
的基团；
b4.2.6)
‑
(C1‑
C
16
)
烷基
‑
C(O)
‑
的基团；
b4.2.7)
‑
(C1‑
C
16
)
烷基
‑
O
‑
C(O)
‑
的基团；
b4.2.8)
‑
其中
n
是从1至
30
的整数的
CH3‑
[O
‑
(CH2)2]
n
‑
C(O)
‑
的基团；
b4.2.9)
‑
未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代的
(C3‑
C
10
)
环烷基
‑
的基团：
‑
羟基；以及
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；或
b4.2.10)
‑
包含从一至四个选自氧
、
氮
、
硫
、
‑
S(O)
‑
和
‑
SO2‑
的杂原子的
(C3‑
C
10
)
元杂环烷基
‑
的基团；
b4.2.11)
‑
苯基
‑
C(O)
‑
的基团；
b4.2.12)
‑
(C1‑
C6)
烷氧基
‑
苯基
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
O
‑
C(O)
‑
的基团；
b4.2.13)
‑
(C1‑
C
16
)
烷基
‑
C(O)
‑
NH
‑
苯基
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
O
‑
C(O)
‑
的基团；
b4.2.14)
‑
(C1‑
C
16
)
烷基
‑
O
‑
C(O)
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；或
R4和
R5与它们附接的氮原子一起形成
(C3‑
C
10
)
元杂环烷基
‑
的基团，所述基团包含一至四个选自氧
、
氮和硫的杂原子，所述
(C3‑
C
10
)
元杂环烷基
‑
的基团未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代：
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团以及其中
n
是从1至
30
的整数的
CH3‑
[O
‑
(CH2)2]
n
‑
的基团；
c)
‑
未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代的
(C3‑
C
10
)
环烷基
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团：
‑
NH2和
NH2‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
d)
‑
包含一至四个选自氧
、
氮和硫的杂原子的
(C3‑
C
10
)
元杂环烷基
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团，所述杂环烷基未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代：
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团和其中
n
是从1至
30
的整数的
CH3‑
[O
‑
(CH2)2]
n
‑
的基团；以及
e)
‑
包含一至四个选自氧
、
氮和硫的杂原子的
(C5‑
C
10
)
元杂芳基
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团，所述杂芳基未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代：
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
‑
NH2‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团，以及
‑
氰基；
f)
‑
(C3‑
C
10
)
元杂环烷基
‑
NH
‑
(C1‑
C
16
)
烷基
‑
的基团，所述杂环烷基包含一至四个选自以下的杂原子：氧
、
氮
、S(O)、SO2和硫；
g)
‑
(C3‑
C
10
)
元杂环烷基
‑
N(C(O)
‑
(C1‑
C6)
烷基
)
‑
(C1‑
C
16
)
烷基
‑
的基团，所述杂环烷基包含一至四个选自以下的杂原子：氧
、
氮
、S(O)、SO2和硫；
R2表示卤素原子，或选自以下的基团：
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
‑
(C2‑
C6)
烯基
‑
的基团；
‑
(C2‑
C6)
炔基
‑
的基团；
‑
(C1‑
C6)
烷硫基
‑
的基团；
‑
(C1‑
C6)
烷硫基
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
S(O)
‑
的基团；
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
S(O2)
‑
的基团；
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
S(O)
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
S(O2)
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
‑
(C1‑
C6)
烷氧基
‑
的基团；
‑
(C1‑
C6)
烷氧基
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
‑
(C1‑
C6)
卤代烷氧基
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
‑
(C3‑
C5)
环烷基
‑
O
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
NH
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
‑
((C1‑
C6)
烷基
)2‑
N
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
NH
‑
的基团；以及
‑
((C1‑
C6)
烷基
)2N
‑
的基团；
R3表示：
‑
氘原子；
‑
氢原子或选自以下的基团：
a)
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
‑
(C2‑
C6)
烯基
‑
的基团；
‑
(C2‑
C6)
炔基
‑
的基团；以及
‑
(C1‑
C6)
烷硫基
‑
的基团；
b)
‑‑
OR6基团，其中
R6选自：
‑
氢原子；
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
‑
其中
n
是从1至
30
的整数的
CH3‑
[O
‑
(CH2)2]
n
‑
的基团；
‑
(C2‑
C6)
烯基
‑
的基团；
‑
(C2‑
C6)
炔基
‑
的基团；
‑
(C3‑
C
10
)
环烷基
‑
的基团；
‑
苯基；
‑
苯基
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；以及
‑
包含一至四个选自氧
、
氮
、
硫
、
‑
S(
＝
O)
‑
和
‑
S(
＝
O)2‑
的杂原子的
(C3‑
C
10
)
元杂环烷基
‑
的基团；
c)
‑‑
NR7R8基团，其中
R7和
R8彼此独立地选自：
‑
氢原子；
‑
其中
n
是从1至
30
的整数的
CH3‑
[O
‑
(CH2)2]
n
‑
；
‑
未经取代或被以下取代的
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团：
‑
包含一至四个选自氧
、
氮和硫的杂原子的
(C5‑
C
10
)
元杂芳基；或
‑
未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代的苯基：
‑
氰基，以及
‑
NR9R
10
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团，其中：
R9和
R
10
彼此独立地选自：
‑
氢原子；
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
‑
其中
n
是从1至
30
的整数的
CH3‑
[O
‑
(CH2)2]
n
‑
，或
R9和
R
10
与它们所附接的氮原子一起形成
(C3‑
C
10
)
元杂环烷基
‑
的基团，所述基团包含一至四个选自氧
、
氮和硫的杂原子，所述
(C3‑
C
10
)
元杂环烷基未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代：
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团和其中
n
是从1至
30
的整数的
CH3‑
[O
‑
(CH2)2]
n
‑
的基团；或
R7和
R8与它们附接的氮原子一起形成
(C3‑
C
10
)
元杂环烷基
‑
的基团，所述基团包含一至四个选自氧
、
氮和硫的杂原子，所述杂环烷基未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代：
‑
苯基，以及
‑
羟基
(C1‑
C6)
烷基
‑
苯基
‑
的基团；
d)
‑
包含一至四个选自氧
、
氮和硫的杂原子的
(C3‑
C
10
)
元杂环烷基
‑
的基团；
e)
‑
包含一至四个选自氧
、
氮和硫的杂原子的
(C5‑
C
10
)
元杂芳基
‑
的基团，所述
(C5‑
C
10
)
元杂芳基
‑
的基团未经取代或被至少一个
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团取代；
f)
‑‑
(C6‑
C
10
)
元芳基；以及
g)
‑
(C3‑
C
10
)
环烷基
‑
的基团
。2.
根据权利要求1所述的式
(I)
的化合物或其药学上可接受的盐，其条件是
R1和
R3中的至少一个不是氢原子
。3.
根据权利要求1或权利要求2所述的式
(I)
的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1表示：
‑
氢原子，或
‑
选自以下的基团：
a)
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
‑
羟基
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团，或
‑
NH2‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
b)
‑
未经取代或被一个选自以下的取代基取代的苯基
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团：
b1)
‑
(C1‑
C6)
‑
烷氧基
‑
的基团；
b3)
‑‑
C(O)
‑
H
基团，以及
b4)
‑
被至少一个选自以下的取代基取代的
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团：
b4.1)
‑
羟基；
b4.2)
‑‑
NR4R5基团，其中
R4和
R5彼此独立地选自：
b4.2.1)
‑
氢原子；
b4.2.2)
‑
(C1‑
C
16
)
烷基
‑
的基团；
b4.2.3)
‑
其中
n
是从1至
30
的整数的
CH3‑
[O
‑
(CH2)2]
n
‑
的基团
、(C1C6)
烷氧基
(C1‑
C6)
烷
基
‑
的基团
、
或
(C1‑
C6)
烷氧基
(C1‑
C6)
烷氧基
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
b4.2.4)
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
S(O2)
‑
的基团；
b4.2.5)
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
NH
‑
C(O)
‑
的基团；
b4.2.6)
‑
(C1‑
C
16
)
烷基
‑
C(O)
‑
的基团；
b4.2.7)
‑
(C1‑
C
16
)
烷基
‑
O
‑
C(O)
‑
的基团；
b4.2.8)
‑
其中
n
是从1至
30
的整数的
CH3‑
[O
‑
(CH2)2]
n
‑
C(O)
‑
的基团；
b4.2.9)
‑
未经取代或被至少一个
(C1‑
C6)
烷基或羟基取代的
(C3‑
C
10
)
环烷基
‑
的基团；
b4.2.10)
‑
包含从一至四个选自以下的杂原子的
(C3‑
C
10
)
元杂环烷基
‑
的基团：氧
、
氮和
‑
SO2‑
；
b4.2.11)
‑
苯基
‑
C(O)
‑
的基团；
b4.2.12)
‑
(C1‑
C6)
烷氧基
‑
苯基
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
O
‑
C(O)
‑
的基团；
b4.2.13)
‑
(C1‑
C
16
)
烷基
‑
C(O)
‑
NH
‑
苯基
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
O
‑
C(O)
‑
的基团；
b4.2.14)
‑
(C1‑
C
16
)
烷基
‑
O
‑
C(O)
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；或
R4和
R5与它们附接的氮原子一起形成
(C3C
10
)
元杂环烷基
‑
的基团，所述基团包含一至两个选自氧和氮的杂原子；
c)
‑
未经取代或被一个选自以下的取代基取代的
(C3‑
C
10
)
环烷基
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团：
‑
NH2和
NH2‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
d)
‑
包含一至两个氮杂原子的未经取代的
(C3‑
C
10
)
元杂环烷基
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
e)
‑
包含一个氮原子的
(C5‑
C
10
)
元杂芳基
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团，所述杂芳基未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代：
‑
NH2‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团，以及
‑
氰基；
f)
‑
(C3‑
C
10
)
元杂环烷基
‑
NH
‑
(C1‑
C
16
)
烷基
‑
的基团，所述杂环烷基包含一个选自氧
、
氮
、S(O)、SO2和硫的杂原子；
g)
‑
(C3‑
C
10
)
元杂环烷基
‑
N(C(O)
‑
(C1‑
C6)
烷基
)
‑
(C1‑
C
16
)
烷基
‑
的基团，所述杂环烷基包含一个选自氧
、
氮
、S(O)、SO2和硫的杂原子
。4.
根据权利要求1至3中任一项所述的式
(I)
的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2表示：
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
‑
(C1‑
C6)
烷硫基
‑
的基团；
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
S(O)
‑
的基团；
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
NH
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
NH
‑
的基团；以及
‑
(C1‑
C6)
烷氧基
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团
。5.
根据权利要求1至4中任一项所述的式
(I)
的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3表示：
‑
氢原子，或
‑
选自以下的基团：
a)
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
‑
(C2‑
C6)
烯基
‑
的基团；
‑
(C1‑
C6)
烷硫基
‑
的基团；
b)
‑‑
OR6基团，其中
R6选自：
‑
氢原子；
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
‑
其中
n
是从1至
30
的整数的
CH3‑
[O
‑
(CH2)2]
n
‑
的基团；
‑
(C2‑
C6)
烯基；
‑
(C3‑
C
10
)
环烷基；
‑
苯基；
‑
苯基
(C1‑
C6烷基
)
‑
的基团；以及
‑
包含一个选自氧
、
硫
、
‑
S(O)
‑
和
‑
SO2‑
的杂原子的
(C3‑
C
10
)
元杂环烷基
‑
的基团；
c)
‑‑
NR7R8基团，其中
R7和
R8彼此独立地选自：
‑
氢原子；
‑
其中
n
是从1至
30
的整数的
CH3‑
[O
‑
(CH2)2]
n
‑
；
‑
未经取代或被以下取代的
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团：
‑
包含一个氧原子的
(C5‑
C
10
)
元杂芳基
‑
的基团；或
‑
未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代的苯基：
‑
氰基，以及
‑
NR9R
10
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团，其中
R9和
R
10
彼此独立地选自：
‑
氢原子；
‑‑
(C1‑
C6)
烷基，或
‑
其中
n
是从1至
30
的整数的
CH3‑
[O
‑
(CH2)2]
n
‑
；或
R9和
R
10
与它们附接的氮原子一起形成
(C3‑
C
10
)
元杂环烷基
‑
的基团，所述基团包含一至两个选自氧和氮的杂原子，所述
(C3‑
C
10
)
元杂环烷基
‑
的基团被以下取代：至少一个
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团，例如一至三个
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团，诸如一个
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；或
R7和
R8与它们附接的氮原子一起形成
(C3C
10
)
元杂环烷基
‑
的基团，所述基团包含一个氮杂原子，所述杂环烷基未经取代或被以下取代：至少一个取代基，例如一至三个取代基，诸如一个取代基，所述取代基选自：
‑
苯基，以及
‑
羟基
(C1‑
C6)
烷基
‑
苯基
‑
的基团；
d)
‑
(C3‑
C
10
)
元杂环烷基
‑
的基团，所述基团包含一个选自氧和氮的杂原子；
e)
‑
包含一至两个选自氧
、
氮和硫的杂原子的
(C5‑
C
10
)
元杂芳基
‑
的基团，所述
(C5‑
C
10
)
元杂芳基
‑
的基团未经取代或被以下取代：至少一个
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团，
例如一至三个
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团，诸如一个
(C1‑
C6)
烷基
‑
的基团；
f)
‑
(C6‑
C
10
)
元芳基
‑
的基团，以及
g)
‑
(C3‑
C
10
)
环烷基
‑
的基团
。6.
根据权利要求1至5中任一项所述的式
(I)
的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
(1)2
‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(2)2
‑
丁基
‑
N7
‑
异丙基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑
4,7
‑
二胺；
(3)2
‑
丁基
‑7‑
(
异丙硫基
)
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(4)2
‑
丁基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑7‑
(2
‑
甲氧基乙氧基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(5)2
‑
丁基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑7‑
丙氧基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(6)7
‑
(
烯丙氧基
)
‑2‑
丁基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(7)7
‑
(
仲丁氧基
)
‑2‑
丁基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(8)7
‑
丁氧基
‑2‑
丁基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(9)2
‑
丁基
‑7‑
(
环戊氧基
)
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(10)2
‑
丁基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑7‑
(
吡咯烷
‑1‑
基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(11)2
‑
丁基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑7‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(12)(E)
‑2‑
丁基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑7‑
(3
‑
甲基丁
‑1‑
烯
‑1‑
基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(13)2
‑
丁基
‑7‑
异戊基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(14)2
‑
丁基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑7‑
(1H
‑
吡咯
‑3‑
基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(15)2
‑
丁基
‑7‑
(
环戊
‑1‑
烯
‑1‑
基
)
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺盐酸盐；
(16)2
‑
丁基
‑7‑
环戊基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(17)2
‑
丁基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑7‑
(
丙
‑1‑
烯
‑2‑
基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(18)2
‑
丁基
‑7‑
异丙基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(19)4
‑
(
氨基甲基
)
环己基
)
甲基
)
‑2‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺二盐酸盐；
(20)4
‑
(
氨基甲基
)
环己基
)
甲基
)
‑2‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺
2,2,2
‑
三氟乙酸盐；
(21)1
‑
(4
‑
(
氨基甲基
)
苄基
)
‑2‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(22)1
‑
(4
‑
(
氨基甲基
)
苄基
)
‑2‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺
2,2,2
‑
三氟乙酸盐；
(23)1
‑
(((1S,3R)
‑3‑
氨基环己基
)
甲基
)
‑2‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺
(
和对映异构体
)
；
(24)1
‑
(4
‑
氨基
‑2‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑1‑
基
)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
醇；
(25)
反式1‑
(4
‑
氨基环己基
)
甲基
)
‑2‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(26)1
‑
((5
‑
(
氨基甲基
)
吡啶
‑2‑
基
)
甲基
)
‑2‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(27)6
‑
((4
‑
氨基
‑2‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑1‑
基
)
甲基
)
烟腈；
(28)N
‑
(4
‑
((4
‑
氨基
‑2‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5d]
哒嗪
‑1‑
基
)
甲基
)
苄基
)
乙酰胺；
(29)N
‑
(4
‑
((4
‑
氨基
‑2‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑1‑
基
)
甲基
)
苄基
)
十一酰胺；
(30)N
‑
(4
‑
((4
‑
氨基
‑2‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑1‑
基
)
甲基
)
苄基
)
戊酰胺；
(31)N
‑
(4
‑
((4
‑
氨基
‑2‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑1‑
基
)
甲基
)
苄基
)
‑3‑
(2
‑
甲氧基乙氧基
)
丙酰胺；
(32)1
‑
(((1S,3S)
‑3‑
氨基环己基
)
甲基
)
‑2‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
]
哒嗪
‑4‑
胺
(
和对映异构体
)
；
(33)1
‑
(3
‑
(
氨基甲基
)
苄基
)
‑2‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺
2,2,2
‑
三氟乙酸盐；
(34)4
‑
((4
‑
氨基
‑2‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑1‑
基
)
甲基
)
苯甲醛；
(35)(4
‑
((4
‑
氨基
‑2‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑1‑
基
)
甲基
)
苯基
)
甲醇；
(36)2
‑
丁基
‑1‑
(4
‑
((
环丙基氨基
)
甲基
)
苄基
)
‑7‑
异丙氧基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(37)3
‑
((4
‑
((4
‑
氨基
‑2‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑
基
)
甲基
)
苄基
)
氨基
)
硫杂环丁烷
1,1
‑
二氧化物；
(38)N
‑
(4
‑
((4
‑
氨基
‑2‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑1‑
基
)
甲基
)
苄基
)
‑
N
‑
(1,1
‑
二氧化硫杂环丁烷
‑3‑
基
)
乙酰胺；
(39)2
‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑1‑
(4
‑
(((1
‑
甲基环丁基
)
氨基
)
甲基
)
苄基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(40)2
‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑1‑
(4
‑
(
哌嗪
‑1‑
基甲基
)
苄基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(41)2
‑
丁基
‑
N7,N7,1
‑
三甲基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑
4,7
‑
二胺；
(42)2
‑
丁基
‑1‑
甲基
‑7‑
(
吡咯烷
‑1‑
基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(43)2
‑
丁基
‑
N7
‑
(4
‑
((
二甲基氨基
)
甲基
)
苄基
)
‑
N7,1
‑
二甲基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑
4,7
‑
二胺；
(44)2
‑
丁基
‑
N7,1
‑
二甲基
‑
N7
‑
(4
‑
(
吗啉代甲基
)
苄基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑
4,7
‑
二胺；
(45)4
‑
(((4
‑
氨基
‑2‑
丁基
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑7‑
基
)(
甲基
)
氨基
)
甲基
)
苄腈；
(46)N7
‑
(4
‑
(
氨基甲基
)
苄基
)
‑2‑
丁基
‑
N7,1
‑
二甲基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑
4,7
‑
二胺；
(47)2
‑
丁基
‑
N7
‑
(4
‑
(((2
‑
甲氧基乙基
)(
甲基
)
氨基
)
甲基
)
苄基
)
‑
N7,1
‑
二甲基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑
4,7
‑
二胺；
(48)2
‑
丁基
‑7‑
乙氧基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(49)2
‑
丁基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑
N7
‑
(2
‑
甲氧基乙基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑
4,7
‑
二胺；
(50)2
‑
丁基
‑7‑
甲氧基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(51)2
‑
丁基
‑7‑
环己基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(52)7
‑
(
苄氧基
)
‑2‑
丁基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(53)2
‑
丁基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑
N7
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑
4,7
‑
二胺；
(54)(S)
‑2‑
丁基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑7‑
((
四氢呋喃
‑3‑
基
)
氧基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(55)2
‑
丁基
‑7‑
(
呋喃
‑2‑
基
)
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(56)2
‑
丁基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑7‑
((
四氢呋喃
‑3‑
基
)
氧基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(57)2
‑
丁基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑7‑
((
四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基
)
氧基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(58)2
‑
丁基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑7‑
((
四氢噻吩
‑3‑
基
)
氧基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(59)2
‑
丁基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑7‑
(
四氢呋喃
‑3‑
基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(60)2
‑
丁基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑7‑
(2
‑
甲基丙
‑1‑
烯
‑1‑
基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(61)2
‑
丁基
‑7‑
异丁基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(62)2
‑
丁基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑7‑
(
噻吩
‑3‑
基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(63)2
‑
丁基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑7‑
(
噻吩
‑2‑
基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(64)2
‑
丁基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑7‑
(1H
‑
吡咯
‑2‑
基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺盐酸盐；
(65)3
‑
((4
‑
氨基
‑2‑
丁基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑7‑
基
)
氧基
)
四氢噻吩1‑
氧化物异构体
A
；
(66)2
‑
丁基
‑7‑
(
环己
‑1‑
烯
‑1‑
基
)
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(67)2
‑
丁基
‑7‑
(
呋喃
‑3‑
基
)
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(68)3
‑
((4
‑
氨基
‑2‑
丁基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑7‑
基
)
氧基
)
四氢噻吩
1,1
‑
二氧化物；
(69)3
‑
((4
‑
氨基
‑2‑
丁基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑7‑
基
)
氧基
)
四氢噻吩1‑
氧化物异构体
B
；
(70)2
‑
丁基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑7‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺盐酸盐；
(71)2
‑
丁基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑
N7,N7
‑
二甲基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑
4,7
‑
二胺；
(72)2
‑
丁基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑7‑
苯氧基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(73)2
‑
丁基
‑7‑
(2,5
‑
二氢呋喃
‑3‑
基
)
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(74)2
‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑1‑
(
吡啶
‑3‑
基甲基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(75)2
‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑1‑
(
吡啶
‑2‑
基甲基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(76)2
‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑1‑
(
吡啶
‑4‑
基甲基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺
2,2,2
‑
三氟乙酸盐；
(77)1
‑
(5
‑
氨基戊基
)
‑2‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(78)2
‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑1‑
(2
‑
(
哌啶
‑4‑
基
)
乙基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(79)2
‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑1‑
(2
‑
(
哌嗪
‑1‑
基
)
乙基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(80)1
‑
苄基
‑2‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺盐酸盐；
(81)2
‑
丁基
‑1‑
(
环己基甲基
)
‑7‑
异丙氧基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺盐酸盐；
(82)2
‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑1‑
(4
‑
(((
四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基
)
氨基
)
甲基
)
苄基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺盐酸盐；
(83)2
‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑1‑
(4
‑
((
异丙基氨基
)
甲基
)
苄基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺二盐酸盐；
(84)N
‑
(4
‑
((4
‑
氨基
‑2‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑1‑
基
)
甲基
)
苄基
)
庚酰胺；
(85)(4
‑
(1
‑
(4
‑
氨基
‑2‑
丁基
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑7‑
基
)
吡咯烷
‑3‑
基
)
苯基
)
甲醇盐酸盐；
(86)2
‑
丁基
‑7‑
异丙氧基
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(87)N7
‑
(4
‑
(
氨基甲基
)
苄基
)
‑2‑
丁基
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑
4,7
‑
二胺；
(88)2
‑
丁基
‑
N7
‑
异丙基
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑
4,7
‑
二胺；
(89)2
‑
丁基
‑1‑
甲基
‑7‑
(3
‑
苯基吡咯烷
‑1‑
基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(90)N7
‑
苄基
‑2‑
丁基
‑
N7,1
‑
二甲基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑
4,7
‑
二胺；
(91)2
‑
丁基
‑1‑
甲基
‑
N7
‑
(4
‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
甲基
)
苄基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑
4,7
‑
二胺；
(92)2
‑
丁基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑7‑
苯基
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑4‑
胺；
(93)4
‑
氨基
‑2‑
丁基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑7‑
醇；
(94)2
‑
丁基
‑
N7
‑
(3
‑
(
呋喃
‑2‑
基
)
丙基
)
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
d]
哒嗪
‑
4,7
‑
二胺；
(95)2
‑
丁基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苄基
)
‑
1H
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：