一种新型含香豆素的吡咯并制造技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，尤其涉及新型含香豆素的吡咯并

【技术实现步骤摘要】
一种新型含香豆素的吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物化学
，尤其涉及新型含香豆素的吡咯并
[2,3
‑
d]嘧啶衍生物及其制备方法和应用
。

技术介绍

[0002]香豆素又称
1,2
‑
苯并吡喃酮，其结构中的苯环和吡喃酮环可形成一个较大的共轭体系，这种结构特征使得香豆素具有很强的可修饰性，能够引入多种功能性基团
[1]。
天然和合成的香豆素衍生物有着广泛的应用，尤其在医药领域，其具有多种药理特性，如抗肿瘤
、
抗病毒
、
抗炎
、
抗菌和抗艾滋病毒作用
[2
‑
7]。2019
年兰州大学何殿课题组
[8]合成的香豆素化合物
A(
图
1)
对白血病细胞
HL
‑
60
有很好的生物活性；
2020
年郑州大学龙跃和张赛扬课题组
[9]报道的两个香豆素衍生物
B(
图
1)
和
C(
图
1)
对人前列腺癌细胞
(PC
‑
3)、
人食管癌细胞
(EC
‑
109)
和人胃癌细胞
(MGC
‑
803)
的抑制活性优于阳性对照药5‑
氟尿嘧啶
。
[0003]吡咯并
[2,3
‑
d]嘧啶衍生物是一种有效的蛋白酶抑制剂，能有效地
、
选择性地抑制
JAKs,
并能阻断细胞因子信号和细胞因子诱导的基因表达，而对与其他细胞因子和受体磷酸化有关的
JAK
酶家族成员没有抑制作用，可用于器官移植和治疗各种自身免疫性疾病；不仅如此，吡咯并
[2,3
‑
d]嘧啶衍生物也可有效地治疗风湿病关节炎
、
牛皮癣
、
结肠炎和糖尿病等病状
[10]。
在已上市药物中，
JAKs
抑制剂鲁索替尼
(Ruxolitinib)
[11](
图
1)
和托法替尼
(Tofacitinib)
[12](
图
1)
分别用于骨髓纤维化和类风湿关节炎
。
[0004]在
2016
年最畅销药品前
200
名中，
85
％含有
C
‑
N
键，其中苄基胺作为一种重要结构单元，广泛存在于多种抗菌
、
抗抑郁
、
抗阿尔茨海默病
[13]、
治疗糖尿病
[14]和高血压
[15]药物中
。
如用于治疗
II
型糖尿病的苯甲酸阿格列汀
(Alogliptin benzoate)(
图
1)
和治疗阿尔茨海默病的盐酸多奈哌齐
(Donepezil HCl)(
图
1)。
[0005]因此开发研究新型含香豆素的吡咯并
[2,3
‑
d]嘧啶衍生物对抗肿瘤药物
、
抗病毒等药物的研发具有重要的意义
。
本研究采用活性基团拼接方法，将香豆素和吡咯
[2,3
‑
d]嘧啶两个药效基团连接，在
N
‑7位和
C
‑5位引入不同的基团进行结构修饰
(
图
2)
，设计合成了
15
个目标化合物，并测试了该类化合物对大鼠胶质瘤细胞
(C6)
的抑制作用，探索其构效关系，为此类化合物的进一步研究提供参考
。
目标化合物的合成路线如
Scheme 1
所示
。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供一类新型含香豆素的吡咯并
[2,3
‑
d]嘧啶衍生物及其制备方法和应用，本专利技术在吡咯并
[2,3
‑
d]嘧啶骨架中引入
C
‑4位引入香豆素，
C
‑5位引入不同的芳基，
N
‑7位引入正戊烷和不同的苄基
。
[0007]本专利技术的技术方案如下：
[0008]具有结构式Ⅰ的新型含香豆素的吡咯并
[2,3
‑
d]嘧啶衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药
。
[0009][0010]结构通式Ⅰ中：
[0011]R1：正戊基
、2
‑
氟苄基
、3
‑
氟苄基；
R2：
‑
OCH3、
‑
OH、
‑
Cl、
‑
F、
‑
CN。
[0012]本专利技术所述的新型含香豆素的吡咯并
[2,3
‑
d]嘧啶衍生物，是下述化合物之一：
[0013]7‑
[5
‑
(4
‑
甲氧基
‑
苯基
)
‑7‑
戊基
‑
7H
‑
吡咯并
[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
氧基
]‑4‑
甲基香豆素
(I1)
；
[0014]7‑
[5
‑
(4
‑
羟基
‑
苯基
)
‑7‑
戊基
‑
7H
‑
吡咯并
[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
氧基
]‑4‑
甲基香豆素
(I2)
；
[0015]7‑
[5
‑
(4
‑
氯
‑
苯基
)
‑7‑
戊基
‑
7H
‑
吡咯并
[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
氧基
]‑4‑
甲基香豆素
(I3)
；
[0016]7‑
[5
‑
(4
‑
氟
‑
苯基
)
‑7‑
戊基
‑
7H
‑
吡咯并
[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
氧基
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
新型含香豆素的吡咯并
[2,3
‑
d]
嘧啶衍生物，具有结构式
(I)
的化学结构，以及其药学上可接受的盐；结构通式Ⅰ中：
R1是正戊基
、2
‑
氟苄基
、3
‑
氟苄基；
R2是
‑
OCH3、
‑
OH、
‑
Cl、
‑
F、
‑
CN。2.
如权利要求1所述的新型含香豆素的吡咯并
[2,3
‑
d]
嘧啶衍生物，其特征在于：是下述化合物之一：7‑
[5
‑
(4
‑
甲氧基
‑
苯基
)
‑7‑
戊基
‑
7H
‑
吡咯并
[2,3
‑
d]
嘧啶
‑4‑
氧基
]
‑4‑
甲基香豆素
(I1)
；7‑
[5
‑
(4
‑
羟基
‑
苯基
)
‑7‑
戊基
‑
7H
‑
吡咯并
[2,3
‑
d]
嘧啶
‑4‑
氧基
]
‑4‑
甲基香豆素
(I2)
；7‑
[5
‑
(4
‑
氯
‑
苯基
)
‑7‑
戊基
‑
7H
‑
吡咯并
[2,3
‑
d]
嘧啶
‑4‑
氧基
]
‑4‑
甲基香豆素
(I3)
；7‑
[5
‑
(4
‑
氟
‑
苯基
)
‑7‑
戊基
‑
7H
‑
吡咯并
[2,3
‑
d]
嘧啶
‑4‑
氧基
]
‑4‑
甲基香豆素
(I4)
；7‑
[5
‑
(4
‑
氰基
‑
苯基
)
‑7‑
戊基
‑
7H
‑
吡咯并
[2,3
‑
d]
嘧啶
‑4‑
氧基
]
‑4‑
甲基香豆素
(I5)
；7‑
[7
‑
(2
‑
氟
‑
苯基
)
‑5‑
(4
‑
甲氧基
‑
苯基
)
‑
7H
‑
吡咯并
[2,3
‑
d]
嘧啶
‑4‑
氧基
]
‑4‑
甲基香豆素
(I6)
；7‑
[7
‑
(2
‑
氟
‑
苯基
)
‑5‑
(4
‑
羟基
‑
苯基
)
‑
7H
‑
吡咯并
[2,3
‑
d]
嘧啶
‑4‑
氧基
]
‑4‑
甲基香豆素
(I7)
；7‑
[7
‑
(2
‑
氟
‑
苯基
)
‑5‑
(4
‑
氯
‑
苯基
)
‑
7H
‑
吡咯并
[2,3
‑
d]
嘧啶
‑4‑
氧基
]
‑4‑
甲基香豆素
(I8)
；7‑
[7
‑
(2
‑
氟
‑
苯基
)
‑5‑
(4
‑
氟
‑
苯基
)
‑
7H
‑
吡咯并
[2,3
‑
d]
嘧啶
‑4‑
氧基
]
‑4‑
甲基香豆素
(I9)
；7‑
[7
‑
(2
‑
氟
‑
苯基
)
‑5‑
(4
‑
氰基
‑
苯基
)
‑
7H
‑
吡咯并
[2,3
‑
d]
嘧啶
‑4‑
氧基
]
‑4‑
甲基香豆素
(I
10
)
；7‑
[7
‑
(3
‑
氟
‑
苯基
)
‑5‑
(4
‑
甲氧基
‑
苯基
)
‑
7H
‑
吡咯并
[2,3
‑
d]
嘧啶
‑4‑
氧基
]
‑4‑
甲基香豆素
(I
11
)
；7‑
[7
‑
(3
‑
氟
‑
苯基
)
‑5‑
(4
‑
羟基
‑
苯基
)
‑
7H
‑
吡咯并
[2,3
‑
d]
嘧啶
‑4‑
氧基
]
‑4‑
甲基香豆素
(I
12
)
；7‑
[7
‑
(3
‑
氟
‑
苯基
)
‑5‑
(4
‑
氯
‑
苯基
)
‑
7H
‑
吡咯并
[2,3
‑
d]
嘧啶
‑4‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾玉萍，曹瑞霞，梁玮，周东顺，张岱州，蔡启良，王玉燕，
申请(专利权)人：山东省药学科学院，
类型：发明
国别省市：