【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为TRPA1抑制剂的3H,4H
‑
噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮衍生物
[0001]本公开内容提供某些
3H,4H
‑
噻吩并
[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮衍生物,其为瞬时受体电位锚蛋白
1(TRPA1)
抑制剂且因此可用于治疗可通过抑制
TRPA1
治疗的疾病
。
还提供含有其的药物组合物及制备所述化合物的方法
。。
技术介绍
[0002]瞬时受体电位信道
(TRP
信道
)
为主要位于许多哺乳动物细胞类型的质膜上的一组电压闸控离子信道
。
存在大约
30
种结构相关的
TRP
信道,其分为以下组:
TRPA、TRPC、TRPM、TRPML、TRPN、TRPP
及
TRPV。
瞬时受体电位阳离子通道亚家族
A
成员
1(TRPA1)(
亦称为瞬时受体电位锚蛋白
1)
为
TRPA
基因亚家族的唯一成员
。
在结构上,
TRPA
信道的特征在于多个
N
‑
末端锚蛋白重复
(
在人类
TRPA1
的
N
‑
末端中约
14
个 >)
,此产生锚蛋白名称的“A”(Montell,2005)。
[0003]TRPA1
高度表达于服务于皮肤及肺二者的背根及结节神经节中的感觉神经元的质膜中
、
以及小肠
、
结肠
、
胰脏
、
骨骼肌
、
心脏
、
脑
、
膀胱及淋巴球中
(https://www.proteinatlas.org/)
以及人类肺纤维母细胞中
。
[0004]TRPA1
为最著名的环境刺激物的传感器,引起例如疼痛
、
寒冷及瘙痒等体感觉样式
。TRPA1
由许多反应性
、
亲电刺激物
(
例如,异硫氰酸烯丙酯
、
活性含氧物
)
以及非反应性化合物
(
例如冰素
(icilin))
激活,其涉及与气喘
、
慢性肺阻塞性疾病
(COPD)、
特发性肺纤维化
(IPF)
或病毒后咳嗽相关的咳嗽或慢性特发性咳嗽以及敏感患者的咳嗽
。(Song
及
Chang,2015
;
Grace
及
Belvisi,2011)。TRPA1
抑制剂可用于治疗
IPF
,其中基于显示咳嗽引起
TGF
‑
β
升高的研究,由于咳嗽与肺损伤之间的联系,咳嗽在
IPF
中非常普遍
(Xie
等人,
2009
;
Froese
等人,
2016
;
Tschumperlin
等人,
2003
;
Yamamoto
等人,
2002
;
Ahamed
等人,
2008)。SARS
‑
Cov
‑2感染导致的急性肺损伤至少部分地经由活性含氧物
(ROS)
介导
。ROS
为
TRPA1
的直接活化剂
。
此外,经由食用辛辣食物使
TRPA1
去敏被认为调节
Nrf2
路径并减少氧化压力
(Bousquet
等人,
2020,Bousquet
等人,
2021)。
因此,
TRPA1
抑制剂在治疗新冠病毒
(Covid
‑
19)/SARS
‑
Cov
‑2引起的肺损伤方面具有潜力
。TRPA1
拮抗剂抑制由咳嗽触发因素
(
例如香烟烟雾提取物
(CSE)
氧化应激
、
炎症介质释放及抗氧化基因表达下调
)
触发的钙信号传导
(Lin
等人,
2015
;
Wang
等人,
2019)。TRPA1
拮抗剂在异位性皮肤炎
(Oh
等人,
2013
;
Wilson
等人,
2013)、
接触性皮肤炎
(Liu
等人,
2013)、
牛皮癣相关的瘙痒
(Wilson
等人,
2013)
及
IL
‑
31
依赖性瘙痒
(Cevikbas
等人,
2014)
的研究中为有效的
。
人类
TRPA1
功能获得与家族性阵发性疼痛综合征相关联
(Kremeyer
等人,
2010)。TRPA1
拮抗剂在偏头痛相关的触摸痛的行为模型中为有效的
(Edelmayer
等人,
2012)。
与
TRPA1
在支配健康牙齿的三叉神经节中的表达相比,
TRPA1
在支配受损牙齿的三叉神经节中的表达选择性地增加
(Haas
等人,
2011)。
已知几种麻醉剂为
TRPA1
激动剂,包括异氟醚
(Matta
等人,
2008)
,此为
TRPA1
抑制剂缓解术后疼痛提供理论基础
。TRPA1
剔除的小鼠及利用
TRPA1
拮抗剂治疗的野生型小鼠显示抗焦虑及抗抑郁样表型
(de Moura
等人,
2014)。
基于显示
AMPK
与
TRPA1
的间反向调节的机制联系的研究,
TRPA1
抑制
剂预期在治疗糖尿病神经病变中具有益处
(Hiyama
等人,
2018
;
Koivisto
及
Pertovaara,2013
;
Wang
等人,
2018)。TRPA1
剔除小鼠与野生型小鼠相比展现较小本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种式
(I)
化合物,其中
A
选自:苯基
、
噻吩基
、
苯并呋喃基及苯并噻吩基,且其中
A
未经取代或经由卤素
、C1‑4‑
烷基及
O
‑
C1‑4‑
烷基组成的基团
R1的一个或两个成员取代
。2.
根据权利要求1所述的式
(I)
化合物,其中
R1选自:
F、Cl、I、CH3及
OCH3。3.
根据权利要求1所述的式
(I)
化合物,其
A
选自:
4.
根据权利要求1所述的式
(I)...
【专利技术属性】
技术研发人员:F,
申请(专利权)人:勃林格殷格翰国际有限公司,
类型:发明
国别省市:
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