一种合成手性有机胺类化合物的方法技术

本发明专利技术属于生物医药领域，涉及一种合成手性有机胺类化合物的方法，其采用具有手性结构的芳香硝基化合物作为起始原料，与烯烃在有机铁化合物的催化下，在苯硅烷存在的反应体系中进行反应，尤其地，反应体系中存在还原金属和提供质子的弱酸性化合物。本发明专利技术首次针对具有手性结构的有机胺类化合物的合成，摸索出适合的反应体系，以阻止反应过程的消旋化反应，使得反应产物的手性纯度可达到高达99％以上。本发明专利技术的方法可以适用于合成含有高位阻的二级胺结构的非天然氨基酸，这具有极大的现实意义。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医药领域，涉及一种合成手性有机胺类化合物的方法。
技术介绍
为了获得高位阻的二级胺类化合物，往往需要使用过渡金属(钯、铜等)催化有机胺类化合物与卤代芳香烃化合物反应，构建C-N键(Buchwald偶联反应)，这种方法受反应物的位阻影响很大，大量相关结构的胺类化合物无法采用该策略进行合成。JINGHANGUI等人提出一个合成高位阻有机胺类化合物的方法(SCIENCE，348，886(2015))，如下式所示：他们提出，采用芳香硝基化合物为起始原料，与烯烃在有机铁化合物的催化下、在苯硅烷及锌粉/盐酸存在的体系中，反应得到高位阻的二级胺类化合物。大量以往采用Buchwald偶联策略以及合成胺类常用的还原胺化策略无法完成的高位阻的二级胺类化合物，通过采用这一合成策略能够轻松完成。然而，对于含有手性中心的有机胺类化合物的合成，目前仍缺少较好的研究。在有机胺类化合物中，具有高位阻的二级胺结构的非天然氨基酸是应用比较广泛的一类物质。氨基酸分为天然氨基酸和非天然氨基酸。非天然氨基酸有的是分子设计的结果，利用手性诱导、手性拆分等手段得到所需构型的氨基酸；有一些则是利用天然氨基酸进行修饰，在其侧链引入某些基团以改变其性质。非天然氨基酸被广泛应用于医药、化妆品添加剂、日用化工等诸多领域。具有光学活性的非天然氨基酸更是广泛应用于新的生物活性肽的合成开发中，是探索蛋白质结构和功能的一种有效手段。然而，具有高位阻的二级胺结构的非天然氨基酸因其合成难度很大，相关研究也很少。
技术实现思路
本专利技术目的之一在于提供一种合成手性有机胺类化合物的方法。本专利技术的进一步目的在于提供一种合成高位阻的手性胺类化合物的方法。本专利技术的进一步目的在于提供一种合成具有二级胺结构的非天然氨基酸的方法。本专利技术通过以下技术方案实现上述目的：专利技术提供了一种合成手性有机胺类化合物的方法，其采用具有手性结构的芳香硝基化合物作为起始原料，与烯烃在有机铁化合物的催化下，在苯硅烷存在的反应体系中进行反应，尤其地，反应体系中存在还原金属或金属离子，以及提供质子的弱酸性化合物。作为一种优选的方案，所述的弱酸性化合物选自：含有铵根离子的化合物、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸中的一种或多种。最为一种最优选的方案，所用的弱酸性化合物为含有铵根离子的化合物，例如，可以是氯化铵、硫酸铵、硫酸氢铵、磷酸二氢铵、磷酸氢二铵或甲酸铵。在本专利技术的一个优选的实施例中，采用的弱酸性化合物为氯化铵。本专利技术在JINGHANGUI等人的合成高位阻有机胺类化合物的基础上，针对手性有机胺的特定作了改进。JINGHANGUI的方案中采用锌粉与盐酸在高温条件下(60℃)作为还原试剂，对于含有手性中心的化合物而言，消旋化副反应将无法避免，这严重影响了该方法在手性胺类化合物中的应用。专利技术人发现，在反应的第二阶段，需要改用还原金属及特定的弱酸性化合物作为还原剂，能大大减少了消旋的发生。强酸强碱及高温条件都是在制备手性化合物以及手性化合物参与反应的时候需要极力避免的。本专利技术采用了弱酸性的化合物可以极大地降低消旋化反应。进一步地，专利技术人发现不同的弱酸性化合物的选择仍然会很大程度上影响反应的手性纯度。这是因为不同化合物电离产生的质子将与手性中心的质子产生不同程度的SN2机理的取代反应，从而不同程度地导致导致手性化合物的手性中心部分消旋。为了降低酸性化合物对产物手性纯度的影响，需要对反应的试剂进行严格筛选。在这方面，专利技术人作了多次方案的筛选。尽管存在多种可接受的方案，但最优的选择为含有铵根离子的化合物。在本专利技术的特别优选的实施例中，采用含有铵根离子的化合物作为弱酸性化合物使用，此时产物的手性纯度可高达98.5％-99.3％，这样的手性纯度完全可以作为优质产品使用。而当采用其他弱酸性化合物时(例如，甲酸、乙酸、盐酸、硫酸等)，尽管可以较大程度地降低消旋化反应，但产物的手性纯度无法达到如前者接近100％的情况，而是在90％左右徘徊。作为非限制性的例子，所述的还原金属或金属离子为Fe、Zn、二价铁离子、二价锡离子，例如氯化亚铁、氯化亚锡等。作为本专利技术的一种实施方式，起始原料采用了手性氨基酸。在本专利技术的一个实施例中，本专利技术采用有机铁作为催化剂，在苯硅烷、乙醇体系中硝基化合物与烯烃反应，在还原金属/氯化铵的作用下，得到目标产物含有高位阻的二级胺结构的非天然氨基酸。本专利技术所述方法的反应条件可在可接受的条件下进行。作为可选的实施方式，反应温度为25～80℃，优选50-70℃，更优选60℃；反应时间为30～180min，优选40-70min，更优选60min。弱酸性化合物的用量为：：5～50equ.,优选20～40equ.更优选35equ.。下表显示了本专利技术中涉及的缩写及相应含义。表1.本专利技术涉及的英文缩写含义缩写及英文含义Fmoc9-芴甲氧羰基Fe(acac)3三乙酰丙酮铁(III)PhSiH3苯硅烷Fe铁粉NH4ClL氯化铵Buchwald偶联反应人名反应与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术首次针对具有手性结构的有机胺类化合物的合成，摸索出适合的反应体系，以阻止反应过程的消旋化反应，使得反应产物的手性纯度可达到高达99％以上。本专利技术的方法可以适用于合成含有高位阻的二级胺结构的非天然氨基酸，这具有极大的现实意义。具体实施方式实施例1：(S)-Fmoc-3-(4-(1-甲基环戊-1-胺基)吲哚)丙氨酸甲酯的合成Fmoc-S-4-硝基色氨酸(4.85g,10mmol)、Fe(acac)3(1.06g,3mmol,30mol％)及乙醇(50mL)加入到三口圆底烧瓶中，室温条件下搅拌5分钟，加入亚甲基环戊烷(2.50g,30mmol),然后缓慢加入苯硅烷(2.16g，20mmol)。将装有混合溶液圆底烧瓶转移至预热至60℃的油浴加热器中，保温搅拌1.0小时。然后体系自然冷却至室温，向反应体系中加入还原铁粉(16.8g，300mmol)及氯化铵饱和溶液(50mL)，然后升温至60℃，保温搅拌1.0小时。体系中加入乙醇(50mL)，趁热用铺有硅藻土的过滤装置过滤，滤饼用热的乙醇洗涤，滤液冷至室温，再次过滤，滤液浓缩至干，加入100mL乙酸乙酯溶解残余物，加入50mL饱和碳酸氢钠洗涤乙酸乙酯溶液，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至干，残余物用硅胶柱层析纯化，得到白色固体3.0g，收率56.1％。手性纯度99.2％。实施例2：(S)-Fmoc-3-(4-(1-甲基环戊-1-胺基)吲哚)丙氨酸甲酯的合成Fmoc-S-4-硝基色氨酸(4.85g,10mmol)、Fe(acac)3(1.06g,3mmol,30mol％)及乙醇(50mL)加入到三口圆底烧瓶中，室温条件下搅拌5分钟，加入亚甲基环戊烷(2.50g,30mmol),然后缓慢加入苯硅烷(2.16g，20mmol)。将装有混合溶液圆底烧瓶转移至预热至60℃的油浴加热器中，保温搅拌1.0小时。然后体系自然冷却至室温，向反应体系中加入锌粉(19.5g，300mmol)及氯化铵饱和溶液(50mL)，然后升温至60℃，保温搅拌1.0小时。体系中加入乙醇(50mL)，趁热用铺有硅藻土的过滤装置过滤，滤饼用热的乙醇洗涤，滤液冷至室温，再次过滤，滤液浓缩至干，加入100mL乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成手性有机胺类化合物的方法，其采用具有手性结构的芳香硝基化合物作为起始原料，与烯烃在有机铁化合物的催化下，在反应体系中进行反应，其特征在于，所述反应体系中存在还原金属或金属离子，以及提供质子的弱酸性化合物。

【技术特征摘要】
1.一种合成手性有机胺类化合物的方法，其采用具有手性结构的芳香硝基化合物作为起始原料，与烯烃在有机铁化合物的催化下，在反应体系中进行反应，其特征在于，所述反应体系中存在还原金属或金属离子，以及提供质子的弱酸性化合物。2.如权利要求1所述合成手性有机胺类化合物的方法，其特征在于所述的弱酸性化合物选自以下的一种或多种：含有铵根离子的化合物、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸。3.如权利要求2所述合成手性有机胺类化合物的方法，其特征在于所述的含有铵根离子的化合物选自以下的一种或多种：氯化铵、硫酸铵、硫酸氢铵、磷酸二氢铵、磷酸氢二铵、甲酸铵。4.如权利要求2所述合成手性有机胺类化合物的方法，其特征在于所述的还原金属或金属离子选自以下的一种或多种：Fe、Zn、二价铁离子、二价...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘飞孟，陶安进，马亚平，袁建成，
申请(专利权)人：深圳翰宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44