一种手性吡哆胺催化剂及其合成方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种手性吡哆胺催化剂及其合成方法和应用；所述的手性吡哆胺催化剂具有如结构通式(R‑1)或(S‑1)所示结构：其中，R1、R2、R3、R4和R5分别为氢、C1‑C24的烃基、含取代基的C1‑C24烃基、O‑Rw、S‑RW′或卤素中的一种，所述的取代基为O‑Rw、S‑RW′或卤素，Rx、Rx′、Ry、Ry＇、Ry″、Rz、Rz＇、Rw和Rw＇分别为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1‑苯基)乙基、1‑萘基、2‑萘基或卤素中的一种。与现有技术相比，本发明专利技术具有反应条件温和，易于操作，重复性好，制得的催化剂用于合成α‑氨基酸时，具有较高的ee值和产率等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机合成
，尤其是涉及一种手性吡哆胺催化剂及其合成方法和应用。
技术介绍
生物体内氨基酸主要通过酮酸在转氨酶作用下反应转氨化来实现，它是一个非常重要的一种生物过程。转氨酶是将一种氨基酸的α-氨基转移到另一α-酮酸的羰基上，生成新的氨基酸[D.Zhu and L.Hua,Biotechnol.J.,2009,4,420]；同时，原来的氨基酸则转变成α-酮酸，其反应中心就是维生素B6，即吡哆醛及其衍生物。吡哆醛(PL)参与很多新陈代谢活动，既可以在生物体内作为辅酶参与氨基酸的合成[D.Zhu and L.Hua,Biotechnol.J.,2009,4,1420.]，也可以在生物体外维生素B6本身就可以催化α-酮酸转氨化生成相应的α-氨基酸[J.Ward and R.Wohlgemuth,Curr.Org.Chem.,2010,14,1914.]。而设计和开发高活性的吡哆醛类催化剂是转氨化反应进行的关键。转氨反应的不断研究促进了催化剂的不断发展。1952年，Snell课题组发现吡哆醛与一系列的氨基酸之间可以发生转氨化，生成相应的吡哆胺和酮酸[David.E.Metzler.and Esmond E,Snell.J.Am.Chem.Soc.1952,74(4),979-983.]；1957年，Matsuo用吡哆醛作为催化剂，在乙醇中实现了氨基酸与酮酸的转氨化反应[Yoshihiko.M.J.Am.Chem.Soc.1957,79,2016-2019.]；1978年Kuzuhara课题组合成了具有手性的吡哆醛的衍生物用于转氨化反应并且得到了较好的ee值[Malkov,A.V.；Mariani,A.；MacDougall,K.N.；Kocovsky,P.Org.Lett.2004,6,2253.]；Breslow课题组在生物模拟转氨化方面做了大量的工作，且在一定的合成条件下得到了ee值大于92％的α-氨基酸[S.C.Zimmerman,A.W.Czarnik and R.Breslow,J.Am.Chem.Soc.,1983,105,1694.],[S.C.Zimmerman and R.Breslow,J.Am.Chem.Soc.,1984,106,1490],[R.Breslow,A.W.Czarnik,M.Lauer,R.Leppkes,J.Winklerand S.Zimmerman,J.Am.Chem.Soc.,1986,108,1969.],[W.Zhou,N.Yerkes,J.J.Chruma,L.Liu and R.Breslow,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2005,15,1351.]。同时，对于手性小分子吡哆醛及其衍生物作为催化剂，来催化合成手性α-氨基酸仍然没有被化学家们所关注。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种手性吡哆胺催化剂及其合成方法和应用。本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：一种手性吡哆胺催化剂，该催化剂具有如结构通式(R-1)或(S-1)所示结构：其中，R1、R2、R3、R4和R5分别为氢、C1-C24的烃基、含取代基的C1-C24烃基、O-Rw、S-Rw′或卤素中的一种，所述的取代基为O-Rw、S-Rw′或卤素，Rx、Rx′、Ry、Ry＇、Ry″、Rz、Rz＇、Rw和Rw＇分别为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1-苯基)乙基、1-萘基、2-萘基或卤素中的一种。所述的C1-C24的烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基或环庚基。一种手性吡哆胺催化剂的制备方法，包括以下步骤：(A)在有机溶剂中，加入底物(2-2)以及碱，再滴加底物(2-1)，搅拌反应，制得中间体(2)；(B)在有机溶剂中，加入中间体(2)和五氧化二磷，搅拌反应，中间体(2)经环化得中间体(3)；(C)称取中间体(3)与马来酸二乙酯，搅拌反应，中间体(3)经DielsAlder(狄尔斯－阿尔德反应)得到中间体(4)；(D)在有机溶剂中，加入中间体(4)和碱，再于搅拌条件下加入苄溴，反应，制得中间体(5)；(E)在有机溶剂中，加入中间体(5)和碱，搅拌反应，中间体(5)分子内酯缩合制得中间体(6)；(F)在有机溶剂中，加入中间体(6)、酸和三甲基氯硅烷，搅拌反应，中间体(6)脱羧制得中间体(7)；(G)在有机溶剂中，加入中间体(7)、S-叔丁基亚磺酰胺和钛酸四乙酯，搅拌反应，中间体(7)经缩合得到中间体(8)；(H)在有机溶剂中，加入中间体(8)和还原剂，搅拌反应，中间体(8)还原得到中间体(9)；(I)往有机溶剂中投加中间体(9)和还原剂，搅拌反应，继续还原得到中间体(10)；(J)再于有机溶剂中，加入中间体(10)和酸，搅拌反应，制得中间体(11)；(K)在有机溶剂中，加入中间体(11)、化合物(12)、碱、添加剂和缩合剂，搅拌反应，中间体(11)经缩合制得中间体(13)；(L)在有机溶剂中，加入中间体(13)、碱和DPPA，搅拌反应，叠氮制得中间体(14)；(M)在有机溶剂中，加入中间体(14)和还原剂，搅拌反应，即制得目的产物；所述的底物(2-1)、底物(2-2)、中间体(2)、中间体(3)、中间体(4)、中间体(5)、中间体(6)、中间体(7)、中间体(8)、中间体(9)、中间体(10)、中间体(11)、中间体(12)、中间体(13)和中间体(14)的结构通式分别如下：所述的添加剂选自HOAT(1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑)、NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)或Oxyma(ethyl 2-cyano-3-hydroxyprop-2-enoate)试剂中的一种。中间体(9)具有如通式(S，R)-(9)或(S，S)-(9)所示的结构：当中间体(9)为(S，R)-(9)时，中间体(10)、中间体(11)、中间体(13)和中间体(14)分别具有如通式(S，R)-(10)，R-(11)，R-(13)和R-(14)所示的结构：中间体(9)为(S，S)-(9)时，中间体(10)、中间体(11)、中间体(13)和中间体(14)分别具有如通式(S，S)-(10)，S-(11)，S-(13)和S-(14)所示的结构：步骤(A)中：甘氨酸乙酯盐酸盐、碱和丁二酸单乙酯酰氯的摩尔比为1：(1～6)：(1～6)，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～24h；步骤(B)中：中间体(2)与五氧化二磷的摩尔比为1：(1～6)，反应温度为0～150℃，反应时间为1～48h；步骤(C)中：中间体(3)与马来酸二乙酯的摩尔比为1：(1～6)，反应温度为50～200℃，反应时间为1～48h；步骤(D)中：中间体(4)、碱和苄溴的摩尔比为1：(1～6)：(1～6)，反应温度为0～100℃，反应时间为1～24h；步骤(E)中：中间体(5)与碱的摩尔比为1：(1～6)，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～48h；步骤(F)中：中间体(6)、酸和三甲基氯硅烷的摩尔比为1：(1～20)：(1～20)，反应温度为0～100℃，反应时间为1～48h；步骤(G)中：中间体(7)、S-叔丁基亚磺酰胺和钛酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种手性吡哆胺催化剂，其特征在于，该催化剂具有如结构通式(R‑1)或(S‑1)所示结构：其中，R1、R2、R3、R4和R5分别为氢、C1‑C24的烃基、含取代基的C1‑C24烃基、O‑Rw、S‑Rw′或卤素中的一种，所述的取代基为O‑Rw、S‑Rw′或卤素，Rx、Rx′、Ry、Ry＇、Ry″、Rz、Rz＇、Rw和Rw＇分别为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1‑苯基)乙基、1‑萘基、2‑萘基或卤素中的一种。

【技术特征摘要】
1.一种手性吡哆胺催化剂，其特征在于，该催化剂具有如结构通式(R-1)或(S-1)所示结构：其中，R1、R2、R3、R4和R5分别为氢、C1-C24的烃基、含取代基的C1-C24烃基、O-Rw、S-Rw′或卤素中的一种，所述的取代基为O-Rw、S-Rw′或卤素，Rx、Rx′、Ry、Ry＇、Ry″、Rz、Rz＇、Rw和Rw＇分别为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1-苯基)乙基、1-萘基、2-萘基或卤素中的一种。2.根据权利要求1所述的一种手性吡哆胺催化剂，其特征在于，所述的C1-C24的烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基或环庚基。3.如权利要求1或2所述的一种手性吡哆胺催化剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(A)在有机溶剂中，加入底物(2-2)以及碱，再滴加底物(2-1)，搅拌反应，制得中间体(2)；(B)在有机溶剂中，加入中间体(2)和五氧化二磷，搅拌反应，中间体(2)经环化得中间体(3)；(C)称取中间体(3)与马来酸二乙酯，搅拌反应，得到中间体(4)；(D)在有机溶剂中，加入中间体(4)和碱，再于搅拌条件下加入苄溴，反应，制得中间体(5)；(E)在有机溶剂中，加入中间体(5)和碱，搅拌反应，制得中间体(6)；(F)在有机溶剂中，加入中间体(6)、酸和三甲基氯硅烷，搅拌反应，制得中间体(7)；(G)在有机溶剂中，加入中间体(7)、S-叔丁基亚磺酰胺和钛酸四乙酯，搅拌反应，得到中间体(8)；(H)在有机溶剂中，加入中间体(8)和还原剂，搅拌反应，得到中间体(9)；(I)往有机溶剂中投加中间体(9)和还原剂，搅拌反应，得到中间体(10)；(J)再于有机溶剂中，加入中间体(10)和酸，搅拌反应，制得中间体(11)；(K)在有机溶剂中，加入中间体(11)、化合物(12)、碱、添加剂和缩合剂，搅拌反应，制得中间体(13)；(L)在有机溶剂中，加入中间体(13)、碱和DPPA，搅拌反应，叠氮制得中间体(14)；(M)在有机溶剂中，加入中间体(14)和还原剂，搅拌反应，即制得目的产物催化剂；所述的底物(2-1)、底物(2-2)、中间体(2)、中间体(3)、中间体(4)、中间体(5)、中间体(6)、中间体(7)、中间体(8)、中间体(9)、中间体(10)、中间体(11)、中间体(12)、中间体(13)和中间体(14)的结构通式分别如下：所述的添加剂选自HOAT、NHS或Oxyma试剂中的一种。4.根据权利要求3所述的一种手性吡哆胺催化剂的制备方法，其特征在于，步骤(A)中：甘氨酸乙酯盐酸盐、碱和丁二酸单乙酯酰氯的摩尔比为1：(1～6)：(1～6)，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～24h；步骤(B)中：中间体(2)与五氧化二磷的摩尔比为1：(1～6)，反应温度为0～150℃，反应时间为1～48h；步骤(C)中：中间体(3)与马来酸二乙酯的摩尔比为1：(1～6)，反应温度为50～200℃，反应时间为1～48h；步骤(D)中：中间体(4)、碱和苄溴的摩尔比为1：(1～6)：(1～6)，反应温度为0～100℃，反应时间为1～24h；步骤(E)中：中间体(5)与碱的摩尔比为1：(1～6)，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～48h；步骤(F)中：中间体(6)、酸和三甲基氯硅烷的摩尔比为1：(1～20)：(1～20)，反应温度为0～100℃，反应时间为1～48h；步骤(G)中：中间体(7)、S-叔丁基亚磺酰胺和钛酸四乙酯的摩尔比为1：(1～20)：(1～20)，反应温度为0～150℃，反应时间为1～48h；步骤(H)中：中间体(8)与还原剂的摩尔比为1：(1～6)，反应温度为-80～50℃，反应时间为1～24h；步骤(I)中：中间体(9)与还原剂的摩尔比...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵宝国，兰晓宇，陶创安，刘旭亮，
申请(专利权)人：上海师范大学，
类型：发明
国别省市：上海;31