本发明专利技术涉及核苷类化合物I和化合物II在制备治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染疾病药物的应用，还涉及其各种光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物以及前药在制备治疗HCV感染疾病药物的应用。本发明专利技术还涉及含有式I和式II结构核苷类化合物的药物组合物在制备治疗HCV感染疾病药物的应用。式I和式II所示化合物中R1、R2、R3和AA如说明书所定义。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术设计一类抗病毒的化合物、药物组合物，以及这类化合物的合成方法。具体地，本专利技术提供一类核苷类化合物，含有这类化合物的药物组合物及这类化合物在治疗HCV感染方面的应用。
技术介绍
丙型肝炎是一种由丙型肝炎病毒(HCV)引起的肝脏疾病。HCV感染是慢性肝脏疾病的主要原因，例如肝硬化和肝癌。据世界卫生组织报道，目前感染了丙型肝炎的患者已经超过了两亿，并且每年有三至四百万的新患者增加，其中每年大概有35,000-50,000人死于和丙型肝炎相关的疾病。一旦感染了丙型肝炎病毒，大约20％的人能够自动清除病毒，但是其余80％的人将终生携带此病毒。10％-20％的丙型肝炎病毒慢性感染者将最终发展为肝硬化和肝炎。丙型肝炎的传播途径主要为血液传播、性传播和母婴传播。传统治疗丙型肝炎的方法主要为单独使用α-干扰素或者和核苷类药物联用，例如利巴韦林。最新发展的药物索非布韦(Sofosbuvir)和利巴韦林联用可以治疗丙型肝炎2型和3型。索非布韦、聚乙二醇干扰素注射液和利巴韦林联用对治疗丙型肝炎1型和4型具有良好疗效。丙型肝炎病毒的基因是一条折叠的单股正链RNA，由大约9600个碱基组成，编码大约3010个氨基酸组成的多聚蛋白。在感染的细胞内多聚蛋白经剪切变成结构蛋白C，E1和E2，以及非结构(NS)蛋白NS2，NS3，NS4A，NS4B，NS5A，NS5B。非结构蛋白为病毒的复制提供催化位点。NS3蛋白酶水解多聚蛋白以释放NS4B、NS5A和NS5B。NS5B蛋白是RNA依赖的RNA聚合酶，在以单股RNA链为模板合成双股RNA链的过程中起着不可或缺的作用。因此NS5B聚合酶是HCV复制复合体中必需的一部分(K.lshi，et al.，Hepology，1999，29：1227-1235；V.Lohmann，et al，Virology，1998，249：108-118)。抑制HCV NS5B聚合酶的活性可以阻止双链HCV RNA的形成，因此NS5B聚合酶成为治疗丙型肝炎的重要药物靶点。核苷和核酸类抑制剂是NS5B聚合酶重要的一类抑制剂，对HCV各种亚型都有较好的抑制活性，并且不易引起耐药突变。核苷化合物的修饰主要集中在碱基和核糖上(Sofia，M.J.et al.，Journal of Medicinal Chemistry 2012，55，2481-2531)。核糖3′-位具有很强的保守性，被其他基团取代或者保护后将导致抑制剂活性丧失。4′-位被叠氮或者氟取代后仍能够显示出较好的活性。2′-位的修饰主要是在
β-位引入烷基以及羟基被氟取代，得到2′-C-β-烷基-2′-α-羟基核苷或者2′-C-β-烷基-2′-α-氟核苷(US20050009737，WO2006031725A2，WO2008045419A1，WO2010135569A)。目前为止，2′-C-α-烷基-2′-β-羟基核苷或者2′-C-α-烷基-2′-β-氟核苷，特别是2′-C-α-甲基-2′-β-氟核苷，没有文献和专利报道。
技术实现思路
：本专利技术涉及式I和式II的核苷类化合物和/或药学上可接受的盐和/或水合物制备治疗HCV感染疾病药物的应用。这些化合物作为其药学上可接受的盐和/或水合物，或者作为药物组合物成分(无论其是否与其他治疗丙型肝炎的抗病毒剂，抗感染药，免疫调节剂或抗生素同时给药)而用于抑制HCV病毒的RNA聚合酶，或者预防/治疗一项或多项HCV病毒感染症状。更具体的说，本专利技术涉及式I和式II化合物和/或药学上可接受的盐和/或水合物制备治疗HCV感染疾病药物的应用：其中R1表示甲基，乙基，环丙基，乙烯基，乙炔基；R2表示氢，苄基，2，4-二氯苄基，乙酰基，苯甲酰基，丙酰基，2-甲基丙酰基，对甲苯酰基；R3表示氢，苄基，2，4-二氯苄基，乙酰基，苯甲酰基，丙酰基，2-甲基丙酰基，对甲苯酰基；AA表示氨基酸，如L-丙氨酸、D-丙氨酸、L-甘氨酸、D-甘氨酸、L-亮氨酸、D-亮氨酸、L-异亮氨酸、D-异亮氨酸、L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-缬氨酸、D-缬氨酸、L-脯氨酸、D-脯氨酸、L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-色氨酸、D-色氨酸、L-蛋氨酸、D-蛋氨酸、L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、L-酪氨酸、D-酪氨酸、L-苏氨酸和D-苏氨酸。在本专利技术的实施例中，所述式I和式II所示化合物可为：式I和式II所示化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、药学上可接受的酯、结晶水化合物或溶剂化物。进一步的，在本专利技术实施例中，R1优选甲基，乙基，乙炔基，环丙基；在本专利技术实施例中，R2优选氢，2，4-二氯苄基，乙酰基，2-甲基丙酰基；在本专利技术实施例中，R3优选氢，2，4-二氯苄基，乙酰基，2-甲基丙酰基；在本专利技术实施例中，AA优选甘氨酸，L-丙氨酸，D-丙氨酸，L-缬氨酸，D-缬氨酸，L-苯丙氨酸，D-苯丙氨酸，L-色氨酸，D-色氨酸，L-蛋氨酸，D-蛋氨酸。由此，根据本专利技术的实施例，优选地，本专利技术所述的化合物选自下列化合物中的任意一种，但不局限于此，其中P的手性为R、S或消旋：本专利技术的核苷类化合物可以游离形式或以盐形式存在。本领域技术人员已知许多化合物类型的药学上可接受的盐及其制备方法。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐，包括这样的化合物碱与无机或有机酸形成的季铵盐。本专利技术的化合物可形成水合物或溶剂合物。本领域技术人员已知将化合物与水一起冻干时所形成的水合物或在溶液中与合适的有机溶剂浓缩时形成溶剂合物的方法。在本专利技术中所使用的术语，如本文所述，除非另行提及，均适用下列的定义：关于实例，R或S用于指明不对称中心的绝对构型，这指明是用于整个化合物的说明而不是单独取代基的说明。本文所用的“药学可接受的酯”一词，单独使用或与另一取代基组合使用时，意指化合物式I和式II的酯，其中该分子的任何羧基官能基，优选的是羧基终端，被烷氧羰基官能团置换：其中R部分是选自烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、己基)；烷氧烷基(如甲氧乙基)；烷氧酰基(如乙酰氧基甲基)；芳烷基(如苄基)；芳氧烷基(如苯氧乙基)；芳基(如苯基)。可视需要被卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。其他适当的前药酯，将其列入本文中以作参考。这类在药学上可接受的酯，通常在哺乳动物体内，被水解转化为化合物式I和式II的酸形式。关于上述的酯类，除非另行指定，任何存在的烷基部分均有利地含有1到6个碳原子，特别是1至6个碳原子。任何存在于该酯类中的芳基部分，均有利地包括苯基基团。本文中“药物上可接受的盐”一词是指式I和式II化合物的盐，其在正常医学治疗中，适用于人及动物的组织接触而无毒性，无刺激性，无过敏反应等。一般是水溶性或油溶性，或是易分散的，并在其使用上是有效的。此词包括药物上可接受的酸加成盐和药物上可接受的碱加成盐。“药物上可接受的酸加成盐”一词是指保持生物活性及游离态碱的性质，并且是非生物上或其他方面不需要的，其与无机酸如硫酸，硝酸，磷酸，盐酸，氢溴酸，氨基磺酸等，及有机酸如醋酸，三氟醋酸，三氯醋酸，肉桂酸，柠檬酸，马来酸，己二酸，藻酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯甲酸，苯磺酸，乙醇酸，苹果酸，乳酸，丙二酸，草酸，烟酸，丁二酸，水杨酸，硬脂酸，酒石酸，对氨基苯磺酸，三甲基苯本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式I和通式II的化合物在制备治疗HCV感染疾病药物的应用：其中，R1表示甲基，乙基，环丙基，乙烯基，乙炔基；R2表示氢，苄基，2，4‑二氯苄基，乙酰基，苯甲酰基，丙酰基，2‑甲基丙酰基，对甲苯酰基；R3表示氢，苄基，2，4‑二氯苄基，乙酰基，苯甲酰基，丙酰基，2‑甲基丙酰基，对甲苯酰基；AA表示氨基酸，如L‑丙氨酸、D‑丙氨酸、L‑甘氨酸、D‑甘氨酸、L‑亮氨酸、D‑亮氨酸、L‑异亮氨酸、D‑异亮氨酸、L‑苯丙氨酸、D‑苯丙氨酸、L‑缬氨酸、D‑缬氨酸、L‑脯氨酸、D‑脯氨酸、L‑丝氨酸、D‑丝氨酸、L‑色氨酸、D‑色氨酸、L‑蛋氨酸、D‑蛋氨酸、L‑半胱氨酸、D‑半胱氨酸、L‑酪氨酸、D‑酪氨酸、L‑苏氨酸和D‑苏氨酸。
【技术特征摘要】
1.通式I和通式II的化合物在制备治疗HCV感染疾病药物的应用：其中，R1表示甲基，乙基，环丙基，乙烯基，乙炔基；R2表示氢，苄基，2，4-二氯苄基，乙酰基，苯甲酰基，丙酰基，2-甲基丙酰基，对甲苯酰基；R3表示氢，苄基，2，4-二氯苄基，乙酰基，苯甲酰基，丙酰基，2-甲基丙酰基，对甲苯酰基；AA表示氨基酸，如L-丙氨酸、D-丙氨酸、L-甘氨酸、D-甘氨酸、L-亮氨酸、D-亮氨酸、L-异亮氨酸、D-异亮氨酸、L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-缬氨酸、D-缬氨酸、L-脯氨酸、D-脯氨酸、L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-色氨酸、D-色氨酸、L-蛋氨酸、D-蛋氨酸、L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、L-酪氨酸、D-酪氨酸、L-苏氨酸和D-苏氨酸。2.如权利要求1所述的化合物在制备治疗HCV感染疾病药物的应用，R1可以是甲基，乙基，环丙基，乙烯基和乙炔基。3.如权利要求1所述的化合物在制备治疗HCV感染疾病药物的应用，其中R2和R3可以是氢，苄基，2，4-二氯苄基，乙酰基，苯甲酰基，丙酰基，2-甲基丙酰基，对甲苯酰基。4.如权利要求1所述的化合物在制备治疗HCV感染疾病药物的应用，其中AA可以是氨基酸，如L-丙氨酸、D-丙氨酸、L-甘氨酸、D-甘氨酸、L-亮氨酸、D-亮氨酸、L-异亮氨酸、D-异亮氨酸、L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-缬氨酸、D-缬氨酸、L-脯氨酸、D-脯氨酸、L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-色氨酸、D-色氨酸、L-蛋氨酸、D-蛋氨酸、L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、L-酪氨酸、D-酪氨酸、L-苏氨酸和D-苏氨酸。5.如权利要求1所述的化合物在制备治疗HCV感染疾病药物的应用，其中P的手性可以为R、S或消旋。6.根据权利要求1所述的化合物在制备治疗HCV感染疾病药物的应用，其中所述的化合物包括以下实例但不局限于此，其中P的手性可以为R、S或消旋：。7.一种制备权利要求1～5任一项所述化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：使式1a所示化合物在...
【专利技术属性】
技术研发人员：尹正，尚鲁庆，曾德斌，张瑞，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津;12
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